[發明專利]一種用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201310129881.2
• 申請日: 2013-04-15
• 公開（公告）號: CN104098516A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 王威;徐虹;付彪
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D235/28
• 分類號: C07D235/28;C07D401/12
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體而言，涉及一種新的用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體V及其制備方法、用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體VI及其制備方法、埃索美拉唑的制備方法、以及埃索美拉唑鈉的制備方法。

背景技術

奧美拉唑的化學名為5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，由瑞典阿斯利康公司開發，是第一個上市的質子泵抑制劑。

埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，化學名為5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式為：C₁₇H₁₉N₃O₃S，分子量：345.42，CAS編號：119141-88-7。化學結構式如下式VII所示：

埃索美拉唑能夠通過特異性的靶向作用機制減少胃酸的分泌，為壁細胞中質子泵的特異性抑制劑，同時埃索美拉唑的肝臟首過效應比R型和S型兩種光學異構體的混合物的奧美拉唑要低，血漿中活性藥物濃度高而持久。

埃索美拉唑于1999年經FDA批準首次在美國上市，2000年獲準在歐盟上市，2002年在中國獲批，2003年在全國上市。其注射劑為埃索美拉唑的鈉鹽形式，在2005年3月被FDA批準用于治療短期胃食管反流疾病的處方藥。

埃索美拉唑鈉化學名為：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉，分子式為：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，分子量：367.40，CAS編號：161796-78-7?；瘜W結構式如下式I所示：

目前埃索美拉唑及埃索美拉唑鈉的制備方法主要有以下幾類：

1.生物酶催化法，代表文獻是WO9617076，其特點是通過專一酶的催化氧化作用制備埃索美拉唑。該方法選擇性高，但產物的提純較困難，收率低，不適用于工業化生產。

2.拆分法，代表文獻有WO9427988、WO2010072759等。其方法是利用色譜柱來拆分奧美拉唑用以制備埃索美拉唑，此類方法成本高，收率低，只能用于實驗室小批量制備。

3.不對稱氧化法，代表文獻有WO9208716、US5714504、CN95194956等。該方法為現階段較普遍采用的技術，其原理是利用手性配體與金屬絡合后對硫醚進行不對稱催化氧化，得到手性單一的埃索美拉唑產物，此方法存在重金屬污染，對環境有害。

因此，開發一種新的污染小、成本低、收率高、適用于工業化大生產的埃索美拉唑以及埃索美拉唑鈉制備方法是非常必要的。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種新的用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體及其制備方法。

具體而言，本發明提供：

（1）一種用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體，其中，所述的中間體為式VI所示的化合物：

（2）一種制備根據（1）所述的中間體的方法，所述的方法包括：

在有機溶劑中，使式V所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亞磺酰氯在誘導劑溴化鋰以及縛酸劑的作用下，與手性化合物(S)-1-苯基乙醇發生如下空間誘導定位反應，從而得到式VI所示的化合物：

（3）根據（2）所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的手性化合物(S)-1-苯基乙醇的摩爾比為1:(1-1.5)；更優選為1:(1.1-1.2)。

（4）根據（2）所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的溴化鋰的摩爾比為1:(1-3)；更優選為1:(1.2-1.5)。

（5）根據（2）所述的方法，其中，所述的縛酸劑為吡啶、三乙胺或三甲胺；更優選為三乙胺。

（6）根據（2）所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的縛酸劑的摩爾比為1:(1-2)；更優選為1:(1.0-1.1)。

（7）根據（2）所述的方法，其中，所述的空間誘導定位反應所用的有機溶劑為四氫呋喃、丙酮或二氯甲烷；更優選為四氫呋喃。

（8）根據（2）所述的方法，其中，所述空間誘導定位反應的反應溫度為-70℃至-10℃；優選為-40℃至-20℃。