[發明專利]N-取代苯甲基四氫吡啶連吲哚及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310129680.2
• 申請日: 2013-04-15
• 公開（公告）號: CN103232433A
• 公開（公告）日: 2013-08-07
• 發明（設計）人: 孫傳文;郝志兵;劉海燕;李萍;薛思佳;肖笛
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 張美娟

技術領域

本發明涉及一類具有高效、抗癌譜寬、代謝穩定的抗癌藥物先導化合物：N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚及其制備方法和應用。

技術背景

癌癥是人類的第一殺手，為當今世界死亡率最高的疾病之一。椐世界衛生組織預計，我國現有癌癥病人300多萬，每年新發病160～200萬人，并以3％速率增加，且呈年輕化趨勢。例如，血細胞癌癥白血病，它好發于青少年，其發病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對人類的危害更為明顯和突出。惡性腫瘤中的原發性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，由于我國HBV肝炎和相關肝炎后肝硬化病人眾多，致使肝癌的發病率和病死率明顯高于世界平均水平，全球50％以上的肝癌發生在中國。乳腺癌和卵巢癌是女性最常見的腫瘤疾病，嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命。目前，除聯合化療外，大多數癌癥缺乏特效的治療手段，仍采用多種細胞毒性藥物聯合化療的方法來治療。由于目前所用的化療藥物多缺乏特異性，對正常細胞和腫瘤細胞具有幾乎相同的殺傷作用，所以毒性較大，特別是對那些高度增殖的組織細胞，如骨髓中的造血細胞、消化道細胞和生殖細胞均有很強的殺傷作用。更棘手的是，大多數復發癌癥患者的癌細胞常常對現有的化療藥物產生耐藥。

在我國“國家中長期發展綱要”中，將“重大新藥創制”列為十六個專題之一，這是國民經濟和社會發展中迫切需要解決的關鍵問題，也是保障人民健康和國家戰略安全的需要。近年來，我國政府不斷加大投資和政策的引導，希望加速我國創制新藥的研究。然而，目前我國上市的抗癌新藥，以及正處于臨床前研究中的候選藥物數量極少，特別是具有我國自主知識產權的候選藥物的數量就更少。為此，尋找新型特異性高和毒性低的抗癌藥物是目前面臨的一大重要課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一類具有高效、低毒、廣譜、代謝穩定的抗癌藥物先導化合物：N-取代芳甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚。

本發明的另一個目的是提供N-取代芳甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法和應用。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：

本發明所述的N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，其結構式如式(Ⅰ)所示：

式(I)中：

n＝1～2，n₁＝1～2，n＝n₁or?n≠n₁

R¹＝CN，OMe，Me，Br

R＝H，4-Me，4-Cl，2-Cl，2-F，3，4-(OMe)₂，3，5-F₂

N-取代苯甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法，其具體步驟如下：

1)室溫下，將0.04mol式(1)化合物溶于4mL甲醇溶液中，攪拌下滴加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇的混合液中，反應體系溫度不超過50℃。滴加完畢后，再加熱回流6～7h，回流溫度為60～65℃，薄層色譜(TLC)跟蹤反應進程。待反應結束后，回收甲醇和未反應的丙烯酸甲酯，減壓蒸餾，得到淺黃色油狀液體為式(2)化合物。

2)將0.04mol的式(2)化合物溶于20mL無水甲苯，攪拌下再滴入15mL無水甲苯和0.122mol金屬鈉溶液中；滴加完畢后，回流5～7h；回流過程中，反應體系逐漸變得粘稠，需加大攪拌速度，并將20mL無水甲苯分批加入到反應容器中；反應結束后冷卻至室溫，加入10ml甲醇除去未反應完的金屬鈉，將混合物用120mL?25％(質量分數)的鹽酸溶液提取，油浴回流6～7h。冷卻反應混合物，攪拌下加入濃NaOH溶液中和至pH＝8.5，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾回收乙酸乙酯，減壓蒸餾剩余物質，得到淡黃色油狀液體為式(3)化合物。

3)將0.005mol?5-取代吲哚、5mL甲醇和甲醇鈉(30wt％CH₃OH溶液，5mL)的混合液，冰水浴條件下攪拌加入0.01mol式(3)化合物和5mL甲醇的混合液。滴加完畢后室溫攪拌20～30min，然后在60～65℃條件下加熱回流5～7h，有黃色固體析出，薄層色譜(TLC)跟蹤反應進程。待反應結束后，用無水乙醇洗滌固體，用乙酸乙酯重結晶，得到目標物式(I)化合物。

所述的式(1)化合物為取代芐胺或取代苯乙胺。

式(Ⅰ)的合成反應方程式如下：