[發明專利]菲及二氫菲類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201310127862.6
• 申請日: 2013-04-12
• 公開（公告）號: CN103408612A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 張國林;王飛;淳澤;林源
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07H15/24
• 分類號: C07H15/24;C07H1/08;C07C43/23;C07C41/34;C07H1/00;C07C41/20;C07C255/54;C07C253/30;C07C255/55;C07C205/35;C07C201/12;C07C69/63;C07C67/283
• 代理公司: 成都賽恩斯知識產權代理事務所(普通合伙) 51212
• 代理人: 張帆;肖國華

技術領域

本發明涉及新穎的藥學上有用的菲類及二氫菲類化合物，以及這些化合物在制備治療炎癥以及NF-κB，MAPKs信號通路相關疾病的藥物中的應用。?

背景技術

炎癥是機體對內源性或外源性損傷因子產生的正常防御的反應過程，主要是由活化的免疫細胞所介導。在正常的生理情況下炎癥反應對機體是有利的，能夠殺傷，殺死入侵的病原微生物，排除外源性刺激，促進受損組織修復，愈合等；但是機體自生的調節能力失調時，將會導致炎癥反應的失控，會導致許多疾病，如關節炎，感染性休克，二型糖尿病，支氣管哮喘以及老年性癡呆等。早期炎癥反應會導致受損組織毛細血管通透性增高，前炎癥因子（IL-1，IL-6，TNF-α，組胺）的釋放。在炎癥反應網絡，NO在炎癥級聯反應中起到關鍵的調節作用，尤其在炎癥反應的發生和信號傳導方面。?

目前炎癥治療藥物主要有兩類：一類是甾體抗炎藥，即腎上腺皮質所分泌的糖皮質激素氫化可的松及其人工合成的衍生物。另一類是非甾體抗炎藥，即醫療實踐中所指的解熱鎮痛抗炎藥如阿司匹林、保泰松等。?但是，現有的抗炎藥物存在特異性較差，且毒副作用較大等缺點。例如：糖皮質激素長期大劑量使用，容易引起代謝紊亂，皮質功能亢進綜合征，滿月臉、水牛背、高血壓、多毛、糖尿、皮膚變薄等，同時會降低自身免疫力；非甾體類抗炎藥物對對胃腸道的副作用較大，其主要表現為胃、十二指腸潰瘍引起上消化道出血。?

體內的NO由一氧化氮合酶(Nitric?oxide?synthases,NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)產生。已知的NOS有不同基因編碼的3種同工酶,即神經型(nNOS)、內皮型(eNOS)和誘導型(iNOS)。誘導型NO合酶iNOS在一些外來刺激激活，如內毒素(LPS)、干擾素類、細菌、病毒，前炎癥因子（TNF-α，IL-1，IL-6）都可激活iNOS。?

NO在體內發揮雙重作用是免疫系統發揮作用不可缺少的調節因子，而且過度產生會導致組織損傷。在炎癥部位，NO作用于血管平滑肌細胞,升高其cGMP水平,使血管舒張,通透性增高,以利于炎癥介質和致痛物質到達作部位。NO在高濃度狀態下，激活NF-κB,誘導促炎癥細胞因子TNF-α、IL-1產生，導致iNOS的激活,促進機體產生更多的NO，從而導致NO自身的表達得以持續，使炎癥反應更持久，更劇烈。在多種炎癥性或免疫性的動物試驗模型中，NO濃度顯著增高，抑制NO合成可使炎癥癥狀得到改善。?

內毒素，是一種由脂多糖(LPS)、蛋白質和磷脂組成的復合體。脂多糖(LPS)是內毒素的活性成分，而蛋白質和磷脂與內毒素的活性無關。脂多糖(LPS)的組成結構因菌株不同而產生差異,尤其是在脂多糖的多糖抗原部分。內毒素的致炎的機制是一種多途徑、多介質共同參與,并引發機?體多器官系統反應及導致機體損傷的復雜過程。主要是通過LPS激活受體TLR4，TLR4可活化接頭蛋白MyD88，活化的MyD88與絲/蘇氨酸蛋白激酶IRAK相互作用，使IRAK自主磷酸化。游離的IRAK與另一銜接分子腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF?6)結合形成復合物，激活NF-κB，啟動靶基因的轉錄。TRAF6還可與ECSIT相互作用，依次激活MAPKKK、MAPKK、ERK、p38和JNK/SAPK，最后導致轉錄因子AP-1家族成員Jun和Fos的活化。NF-κB和AP-1的活化均可導致炎癥因子如TNF-α、IL-1、NO、PAF、PGs和粘附分子等的大量表達。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供通式為Ⅰ的菲類衍生物和通式為Ⅱ的二氫菲類衍生物，以抑制炎癥因子及NF-κB，MAPKs信號通路。所述化合物具有制備治療炎癥以及與NF-κB，MAPKs信號通路相關疾病的藥物中的應用。?

具體地是提供有關下面通式（Ⅰ）和通式為（Ⅱ）的化合物或其醫藥上可以接受的鹽。?

其中，R⁸，R⁹和R¹⁰各自獨立地選自糖基、OH、甲氧基、乙酰基、鹵素、甲基、乙基、氰基、硝基、氨基、鹵代C_1-8烷基；?

條件是，R⁸，R⁹和R¹⁰中至少有一個為糖基；?