[發(fā)明專利]一種基于PAF/ROS雙靶點(diǎn)的銀杏內(nèi)酯B衍生物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310125837.4
• 申請(qǐng)日: 2013-04-12
• 公開（公告）號(hào): CN103242337A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 惠愛玲;袁傳勛;潘見;張文成
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/22
• 分類號(hào): C07D493/22;A61P7/02;A61P39/06;A61P9/10
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責(zé)任公司 34101
• 代理人: 吳啟運(yùn)

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及銀杏內(nèi)酯B衍生物及其制備方法，具體地說是一種基于PAF/ROS雙靶點(diǎn)的銀杏內(nèi)酯B衍生物及其制備方法，具有抑制血小板聚集、清除自由基、抑制氧化應(yīng)激損傷等多重活性，可應(yīng)用于腦缺血、腦梗塞等腦血管疾病的預(yù)防和治療。?

二、背景技術(shù)

腦血管疾病，又稱腦中風(fēng)、腦卒中，因其“高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率”極大地危害人類生命和健康。隨著老年人口的不斷增加和生活水平的提高，腦血管病的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)。臨床上腦血管病以缺血性為多見，約占患者總數(shù)的60-70%。現(xiàn)認(rèn)為缺血性腦損傷是由興奮性氨基酸毒性、鈣超載、自由基損害、炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子(PAF及腫瘤壞死因子)損害、NO的雙重作用、細(xì)胞凋亡等因素相互激發(fā)、相互作用形成的“損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡或凋亡。?

銀杏葉提取物(ginkgo?biloba?extract,GBE)是治療腦缺血的臨床一線藥物，其有效成分以黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物為主(含總黃酮苷≥24%和銀杏總內(nèi)酯≥6%)，它們分別具有抗氧化和抗血小板聚集的功能。銀杏內(nèi)酯是一種具有高度專屬性的血小板活化因子(platelet-activating?factor,PAF)受體拮抗劑，其中以銀杏內(nèi)酯B(Ginkgolide?B，GB)的PAF受體拮抗活性最強(qiáng)，從而使GB成為銀杏開發(fā)中的熱門單體。為提高GB的PAF受體拮抗活性、改善水溶性等，許多GB的衍生物被合成并得到研究。目前對(duì)于GB結(jié)構(gòu)改性的報(bào)道主要集中在對(duì)10-位羥基的改造，在1-位或7-位改造的報(bào)道較少。?

Park等以GB為骨架合成了一系列10-位或1,10-位醚化產(chǎn)物(III)，其中以10-位引入取代芐基生成單醚化產(chǎn)物為主，個(gè)別情況下可得到1,10-位雙醚化產(chǎn)物（WO9518131）。?

Nakanishi等以GB為骨架合成了一系列10-位醚化或酯化產(chǎn)物(IV)(Journal?of?Medicinal?Chemistry,2002,45(18):4038-4046)，其PAF受體的抑制常數(shù)Ki在0.09～0.15μM，明顯優(yōu)于GB的0.56μM；另外還合成了一系列7-位取代的GB衍生物(V)（Journal?of?Medicinal?Chemistry，?2003,46(4):601-608），這些化合物大多也具有較好的PAF受體抑制活性，它們有望成為良好的PAF受體拮抗劑。?

秦引林等合成了一系列水溶性增強(qiáng)的GB衍生物（公開號(hào)：CN1837212A），其結(jié)構(gòu)如下所示（VI），當(dāng)R₂=COOH，這類化合物可成鈉鹽；R₂=NR₃R₄時(shí)，這類化合物可成鹽酸鹽。這一系列化合物在成鹽后，其水溶性、生物利用度及療效均有一定的提高和增強(qiáng)。?

此外，秦引林還報(bào)道一系列氮烷烴類GB衍生物(授權(quán)公布號(hào)：CN101323621B)，結(jié)構(gòu)如下所示(VII)，其化合物10-O-二甲基胺基乙基銀杏內(nèi)酯B(R₁=CH₂CH₂，R₂=R₃=CH₃)具有明顯的解熱鎮(zhèn)痛、抵抗各種急慢性炎癥作用(公開號(hào)：CN102068426A)；甲磺酸10-O-二甲基胺基乙基銀杏內(nèi)酯B半水結(jié)晶物可抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集(ZL200710024748.5)。?

楊振強(qiáng)等合成一系列GB水溶性氨基酸酯衍生物（公開號(hào)：CN?101880286?A），結(jié)構(gòu)如下式（VIII）所示，它們的藥用鹽不僅改善了水溶性，同時(shí)對(duì)小鼠急性缺血缺氧及大鼠缺血再灌注都有一定的保護(hù)作用。?

活性氧(reactive?oxygen?species,ROS)也是腦缺血損傷的主要因素之一，近年來，醫(yī)學(xué)界對(duì)抗氧化劑在神經(jīng)保護(hù)治療方面給予了高度的關(guān)注，自由基清除劑能最大限度地保護(hù)腦組織，降低中風(fēng)的危險(xiǎn)。自由基清除劑依達(dá)拉奉的臨床試驗(yàn)表明，依達(dá)拉奉在治療缺血性腦卒中急性期伴神經(jīng)癥狀治療非常有效；硫辛酸作為一種“萬能抗氧化劑”，它對(duì)缺血再灌注損傷有較好的預(yù)防和治療作用，可使腦缺血再灌注后大腦GSH-Px、SOD活力顯著升高，MDA含量顯著降低。?

三、發(fā)明內(nèi)容