[發明專利]一種關于氨基酸甲酯鹽酸鹽的制備

無效

• 申請號: 201310125383.0
• 申請日: 2013-04-12
• 公開（公告）號: CN103224437A
• 公開（公告）日: 2013-07-31
• 發明（設計）人: 趙金召;張梅;彭學東;王龍
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07B41/12
• 分類號: C07B41/12;C07C227/18;C07C229/24;C07D209/20;C07D233/64;C07C229/36
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技術領域

本發明屬于有機合成技術，涉及一系列氨基酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，更特別的，涉及室溫高效的制備方法。?

背景技術

氨基酸甲酯是氨基酸衍生物之一，是有機合成中重要的中間體，本身不穩定，其氨基酸鹽酸鹽化學性質較穩定，常制成相應氨基酸鹽酸鹽保存。氨基酸甲酯已被用于各種領域，如藥物化學合成、食品加工、生化技術。多種氨基酸甲酯鹽酸鹽已用于手性藥物合成，如M.Voronal等報道以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽為起始原料制備治療男性ED的他達那非藥物，還用于食品飼料添加劑中，如D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽是合成N-甲基-D-天冬氨酸重要中間體之一。由此可見，氨基酸甲酯鹽酸鹽市場需求量大，應用廣泛，前景廣闊。目前報道關于氨基酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，包括質子酸法(氣態鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、磷酸)、亞硫酰氯法等，即使其中一些方法已被廣泛采用，仍然存在一些缺點，包括局限于所選氨基酸種類，繁瑣的反應操作和后處理程序，安全及廢物處置的問題和苛刻的反應條件，待續改進。?

質子酸法是傳統的羧基酯化反應路線，例如Harold?Monro?Moody等報道濃硫酸催化制備氨基酸甲酯，該方法在反應中不時濃縮出甲醇，再加新甲醇，反應操作繁瑣，而且后處理復雜，收率低。?

甲醇/氯化亞砜體系是一種常用氨基酸甲酯鹽酸鹽制備方法，具體是控溫在-10℃下向甲醇緩慢滴加氯化亞砜，滴畢，維持溫度繼續攪拌30min，再分批加氨基酸，室溫持續攪拌反應24h，或更長。該方法主要存在制備甲醇/氯化亞砜體系，需要-10℃低溫，約束其工業化生產，成本高。?

綜上所訴，尋找一種反應條件簡單，收率高，利于工業生產的氨基酸甲酯工藝，具有非常重要的意義。?

發明內容

本發明的目的在于攻克現有技術的低溫反應、后處理繁瑣、成本高等缺點及不足，研究出一條適用范圍廣、反應條件溫和、操作簡便、原料廉價、高收率、高純度易于生成的氨基酸甲酯鹽酸鹽制備工藝。?

本發明是通過以下技術方案實現的：氨基酸加入三甲基氯硅烷/甲醇體系，持續室溫反應?結束，得相應氨基酸甲酯鹽酸鹽。?

本發明的所有實施例中，實驗樣品包括天然的脂肪族、芳香族、雜環族等一系列的氨基酸。?

本發明的所有實施例中，反應采用的甲酯化體系為三甲基氯硅烷/甲醇。?

本發明的所有實施例中，三甲基氯硅烷在室溫下緩慢滴加到甲醇。?

本發明的多數實施例中，三甲基氯硅烷摩爾當量為1.3～1.8倍，甲醇最佳體積倍數為8～10倍，反應溫度為室溫，時間12～15h。?

本發明的多數實施例中，所用的純化試劑為石油醚、乙醚、環己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃等。?

基于上述的描述，本發明方法的反應路線，見附圖。?

本發明綜合適用范圍、反應條件、反應收率及純度等因素，給出一條優良多種氨基酸甲酯鹽酸鹽制備方法。區別于質子酸法，沒有繁瑣反應中間操作。區別于氯化亞砜/甲醇法，沒有低溫反應控制。本發明保留目前工藝技術優點，且拓展了適用范圍，適合多種氨基酸，避免了低溫反應，降低了工業化難度，解決了復雜的后處理問題，縮短了長時間的反應等，本發明方法是符合工業化的產量高的方法。?

附圖說明

附圖為氨基酸甲酯鹽酸鹽的合成路線圖。?

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明：本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細地實施方式和過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。

實施例1：?

D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽的制備?

量取無水甲醇80～100ml倒入配置干燥管(填充無水氯化鈣)、溫度計的250ml三口瓶中，量取三甲基氯硅烷12.5～17.4ml在室溫下緩慢滴加到甲醇中，滴畢，加入D-天冬氨酸約10g，室溫持續攪拌反應約12h，TLC檢測，反應完全，減壓濃縮至體積五分之一，加四氫呋喃40～50ml，冰浴攪拌30min，過濾，乙醚30ml等分三次洗，50℃烘干，得D-天冬氨酸，重量收率95％～98％。?

實施例2：?

L-色氨酸甲酯鹽酸鹽的制備?

無水甲醇約100ml倒入配有氯化鈣干燥管、溫度計的250ml三口瓶中，三甲基氯硅烷8.2～?11.3ml在室溫下緩慢滴加入甲醇，滴畢，投入L-色氨酸約10g，室溫反應約15h，TLC檢測，反應完全后，減壓濃縮至白色塊狀固體，加乙酸乙酯約50ml充分攪拌洗滌，過濾，70℃烘干，得L-色氨酸甲酯鹽酸鹽，重量收率90％～91％。?