[發明專利]尼莫地平納米混懸劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310122248.0
• 申請日: 2013-04-09
• 公開（公告）號: CN104095811A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 廉云飛;孫寧云;張軍東;曾瀧彪;房秋雨
• 申請（專利權）人: 上海信誼藥廠有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/4422;A61K47/38;A61P9/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及尼莫地平納米混懸劑及其制備方法。

背景技術

尼莫地平（Nimodipine）是第二代鈣離子拮抗劑，可以選擇性作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦血流量，減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷。臨床常用于缺血性腦血管病，蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦中風和偏頭疼等癥，還可改善記憶力等。

尼莫地平是一種溶于乙醇、乙醚等有機溶媒而不溶于水的難溶性藥物。且其存在嚴重的肝臟首過效應，口服生物利用度低。目前臨床上廣泛使用的是其注射液,注射液中含有大量的乙醇（20-25%），乙醇對血管有刺激性而易產生靜脈炎。同時該制劑在臨床應用時，存在濃度低（0.2mg/ml），用葡萄糖或生理鹽水稀釋后易析出結晶，影響用藥的安全和有效性，為了防止稀釋后的結晶析出，德國bayer公司采用三通閥在線混合后立即輸液，這無疑提高了使用成本和操作難度，且其滴注速度和劑量不易控制。因此開發高效、低毒和穩定的尼莫地平新劑型，具有重要的意義。

納米混懸劑是一種新的給藥劑型，就是以表面活性劑或聚合物為穩定劑，將納米尺度的藥物粒子分散在水中形成的穩定膠體分散體系。納米混懸劑增大了藥物的比表面積，能顯著提高藥物的溶出速率和生物利用度；此外，由于納米結晶粒徑極小，還能增加與黏膜的黏附性，延長藥物在體內的滯留時間而提高藥物的生物利用度。不論是難溶于水的藥物，還是既難溶于水又難溶于油的藥物，都可以通過該方法制備得到相應的納米結晶。納米結晶是一種制劑中間體，可直接制備成注射劑、滴眼劑或噴霧劑，也可通過噴霧干燥、冷凍干燥或流化床技術形成復合納米結晶粉末，進一步制備適合口服的劑型。

目前納米混懸劑的制備方法主要有沉淀法、高壓均質法和研磨法。沉淀法因需要篩選合適的有機溶劑、過程不易控制以及有機溶劑殘留等問題而限制了其使用；高壓均質法避免了有機溶劑的加入，但其均質化周期長、設備能耗高、易磨損等缺點，在工業上應用的不是很廣泛；研磨法適用范圍廣，制備的納米顆粒粒徑小，分布范圍窄，制備過程簡單，且易于大規模工業化生產，因此有很大的發展空間。

本發明的目的在于提供一種尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其能夠有效地制備尼莫地平納米混懸劑，制備的納米顆粒粒徑小、分布范圍窄，成本低，能夠適合于大規模工業化生產。

發明內容

本發明的發明人對尼莫地平納米混懸劑的處方其制備工藝進行了深入的研究，發現使用合適的尼莫地平納米混懸劑用的穩定劑和制備方法，同時采用任選的噴霧干燥技術可有效地制備尼莫地平納米混懸劑。

本發明一方面提供了一種尼莫地平納米混懸劑的制備方法，所述方法包括以下步驟：

（1）將尼莫地平原料藥進行粉碎；

（2）將泊洛沙姆和羥丙甲纖維素溶解于溶劑中，然后緩慢加入粉碎的尼莫地平原料藥得到初混懸液；

（3）將初混懸液進行研磨，得納米混懸劑。

在本發明的一個優選實例中，所述粉碎方法選自氣流粉碎、球磨、機械粉碎及其組合；優選地，粉碎后物料的平均粒徑在5μm以下；更優選地，粉碎后物料的平均粒徑在0.1-5μm的范圍內，較好在0.5-4μm的范圍內，更好在1-3μm的范圍內。

在本發明的一個優選實例中，所述溶劑的用量為泊洛沙姆和羥丙甲纖維素總重量的10-1000倍，更好為50-800倍，最好為100-700倍。

在本發明的一個優選實例中，泊洛沙姆和羥丙甲纖維素之間的重量比為50：1-1：50，優選為20：1－1：20，更優選為10：1－1：10，最優選為5：1－1：5。

在本發明的一個優選實例中，以所述泊洛沙姆和羥丙甲纖維素總重量為1重量份計，所述尼莫地平原料藥的用量0.01-5重量份，優選為0.05-2重量份，更優選為0.1-1.5重量份，最優選為0.15-1重量份。

在本發明的一個優選實例中，所述研磨條件為2000-5000RPM，磨粒粒徑為0.01-1mm；優選為2500-5000RPM，磨粒粒徑為0.05-0.5mm；更優選為3500-5000RPM，磨粒粒徑為0.08-0.2mm；最優選為4500RPM，磨粒粒徑為0.1mm。

在本發明的一個優選實例中，所述方法還包括如下步驟：將尼莫地平納米混懸劑進行噴霧干燥，得到尼莫地平納米結晶粉末。

本發明還提供了一種尼莫地平納米混懸劑，其由本發明的方法制備得到。

本發明還提供了一種尼莫地平納米結晶干燥粉末，其由本發明的尼莫地平納米混懸劑制備得到。