[發(fā)明專利]一種基于兩相中自由基反應(yīng)制備2-(4-溴甲基苯基)丙酸的綠色環(huán)保性方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310120520.1
• 申請日: 2013-04-08
• 公開（公告）號: CN103265426A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟歌;鄭大治;張道明;王磊;范慰超
• 申請（專利權(quán)）人: 福建三泰生物醫(yī)藥有限公司;西安交通大學(xué)
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/363
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 汪人和

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種基于水相和有機(jī)溶劑兩相體系中自由基反應(yīng)制備2-(4-溴甲基苯基)丙酸的綠色制備方法。

背景技術(shù)

洛索洛芬鈉(Loxoprofen?sodium)是日本三共株式會社開發(fā)的一種苯丙酸類非甾體抗炎藥，具有較強(qiáng)的解熱抗炎鎮(zhèn)痛作用，口服吸收快，對胃腸道消化系統(tǒng)耐受性較好，毒副作用較小(Yamakawa?N,Suemasu?S,Kimoto?A,et?al.Low?direct?cytotoxicity?of?loxoprofen?on?gastric?mucosal?cells[J].Biol.Pharm.Bull.,2010,33(3),398-403.)。該藥廣泛用于關(guān)節(jié)炎、肩周炎、術(shù)后的消炎鎮(zhèn)痛，其解熱鎮(zhèn)痛強(qiáng)，療效明顯優(yōu)于萘普生、布洛芬、酮基布洛芬等其它芳基異丙酸類藥物(Lederman?R,Guimaraes?S,Verztman?JF.Clinical?efficacy?and?safety?of?loxoprofen?sodium?in?the?treatment?of?gonarthrosis[J].Rev.Brasil.Med,2001,58(4),263-271.)。該藥現(xiàn)列入國家95規(guī)劃和2010年重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目。

自上市以來洛索洛芬鈉一直成為制藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)之一，合成工藝有諸多文獻(xiàn)[(a)Terada?A,Naruto?S,Wachi?K,et?al.Synthesis?and?anti-inflammatory?activity?of[(cycloalkylmethyl)phenyl]acetic?acids?and?related?compounds[J].J.Med.Chem.,1984,27(1),212-215.(b)劉安昌,陳洪,戶業(yè)麗.非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的合成工藝研究[J].中國新藥雜志,2000,9(11),765-767.(c)唐文生,潘麗坤,孫平華,等.非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的合成改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2002,12(5),292-294.(d)陳芬兒,劉安昌,戶業(yè)麗,等.洛索洛芬鈉的重排合成工藝研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29(12),531-533.(e)張興賢,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬鈉的合成新方法研究[J].2010,中國藥物化學(xué)雜志,2010,20(1),25-28.等]。洛索洛芬鈉相關(guān)專利陸續(xù)也有報道：[(a)張興賢,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬鈉的合成方法[P].CN101412670,22Apr,2009,(b)印春華，陳芬兒.氯索洛芬鈉的制備方法[P].CN1294115,09May2001]。

在上述諸多洛索洛芬鈉的合成路線中，幾乎都用到2-(4-溴甲基苯基)丙酸或其等價替代物作為主要中間體，且其相關(guān)合成工藝都比較簡單，該溴代中間體比較其相應(yīng)的碘代和氯代中間體來講，分別具有價廉，反應(yīng)活性較好的特點(diǎn)，因此2-(4-溴甲基苯基)丙酸在國外內(nèi)都具有較大的市場開發(fā)前景，該中間體的合成收率、生產(chǎn)成本、工藝難易及產(chǎn)品純度將直接影響到洛索洛芬鈉的生產(chǎn)成本和產(chǎn)品質(zhì)量以及該藥的市場銷售價格，從而影響到相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)在本行業(yè)市場競爭力。因此，圍繞該化合物的合成方法人們一直進(jìn)行著不斷的研究改進(jìn)，下文對該化合物主要合成方法做以總結(jié)概述和分析。