[發明專利]具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架及其制備方法

有效

• 申請號: 201310116098.2
• 申請日: 2013-04-03
• 公開（公告）號: CN103191470A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 寧聰琴;袁萍
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61L31/16
• 分類號: A61L31/16;A61L31/06;A61L31/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 彭茜茜

技術領域

本發明涉及一種具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架及其制備方法，屬于骨組織工程支架與藥物緩釋領域。

背景技術

研制合適的支架材料來治療骨缺損疾病一直是骨組織工程學研究的一個熱點課題。作為骨組織工程的關鍵要素之一，理想的三維支架要求有合適的孔徑尺寸、高的孔隙率和高度貫通的孔隙結構，以利于氧分、營養物質與代謝產物的交換，為細胞的大量種植和增殖、細胞外基質的分泌、以及血管和神經的內生長提供空間和環境。

將骨組織工程支架材料植入缺損部位時，首要問題就是面臨著炎癥甚至是骨髓炎、骨壞死和敗血癥等并發癥的風險。最理想的方法是能夠在患病部位進行局部給藥，這樣既能夠保證患病部位有足夠的藥物而且能持續給藥，同時又盡量避免影響其他正常的組織。因此，集骨修復與藥物緩釋二者相結合的三維多孔支架引起了越來越多科研工作者的關注。

針對上述目的，目前人工合成支架材料的研究集中于生物陶瓷和聚合物兩類。生物陶瓷類支架(如羥基磷灰石(HA)、β-磷酸三鈣(β-TCP))用于局部藥物緩釋的缺陷在于：由于這類支架一般采取傳統的浸漬的方式將藥物負載于支架上，因此藥物釋放規律很難得到調控。而聚合物支架(如聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL))盡管能通過聚合物自身的降解來調控藥物的釋放，但是聚合物難以在體內與骨組織直接鍵合，且親水性較差，不利于細胞粘附；降解較慢，且降解產物為酸性物質，這對細胞的成長不利；力學強度也較低。為克服以上缺點，主要采取將聚合物與生物陶瓷材料復合的方法。

在支架制備的工藝上，快速原型技術(又稱自由成型制造，Rapid?Prototyping,簡稱RP技術)與氣體發泡、相分離、粒子析出和溶液澆注等這些支架制備的傳統工藝方法相比，在骨組織工程支架的制備上RP技術表現出無法比擬的獨特優勢，它能夠對支架的孔尺寸、孔隙幾何形狀、孔的互聯性、孔的空間分布以及支架內部通道的結構進行比較精確地控制，因此將快速原型技術用來制備三維多孔骨組織工程支架得到了越來越多的研究。但是，結合快速原型技術的獨特優勢，將之用于載藥型骨組織工程支架的制備，鮮有文獻報道，并且現有文獻中主要采用的技術手段是以聚乙烯醇(PVA，Polyving?akohol)為粘結劑將成形原材料制成漿料(Paste/Slurry)來成形支架，但是PVA是一種水溶性高分子聚合物，在藥物釋放的過程中會由于水的作用造成支架三維結構的坍塌，并且暴釋急劇，因此不能對骨修復部位進行較長時間地局部給藥。

MAM(Motor?Assisted?Microsyringe，電機助推微注射器)自由成形技術是RP技術的數十種具體工藝中的一種，它是一種新型的骨組織工程支架制備工藝，其獨特優勢在于可選擇的成形原材料廣泛，可以是自行設計或選擇的由聚合物、金屬或陶瓷等構成的溶液(Solution,水溶液或溶劑溶液)、膠體(Colloid)、懸浮液(Suspension)、漿料(Slurry)或熔融體(Melt),因此有很強的通用性和適應性。

綜上所述，本領域缺乏對具有高度有序多孔結構、高度貫通性孔道并且能對骨修復部位進行較長時間局部給藥的有機/無機復合支架的研究。因此，本領域迫切需要開發借助于RP技術制備的具有藥物緩釋性能的有機/無機復合支架。

發明內容

本發明的第一目的在于獲得一種制備具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架的方法。

本發明的第二目的在于獲得一種具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架。

本發明的第三目的在于獲得一種制備具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架的骨移植物。

本發明的第四目的在于獲得一種具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架的用途。

在本發明的第一方面，提供了一種制備具有藥物緩釋作用的有機/無機復合三維多孔支架的方法，所述方法包括以下步驟：

(1)有機/無機/藥物復合材料的制備，所述制備步驟包括：

(1a)提供具有生物可降解性的脂溶性有機聚合物材料，將所述有機聚合物材料溶解于相應的有機溶劑，得到濃度為5%～10%(w/v)的聚合物溶液；

所述有機聚合物材料選自聚乳酸(PLLA)、乙醇酸和丙醇酸的共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)、丙醇酸(PGA)或其組合；

所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲亞砜、1,4-二氧六環或其組合；

(1b)提供藥物，將所述藥物在上述(1a)中所得到的聚合物溶液中分散均勻，得到混合溶液；