[發明專利]2-苯烷酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途

無效

• 申請號: 201310113019.2
• 申請日: 2013-04-03
• 公開（公告）號: CN103159674A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 段勝仲;殷曉亮
• 申請（專利權）人: 蘇州安諾生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D213/71
• 分類號: C07D213/71;C07C311/51;C07D213/75;C07D233/88;C07C233/40;C07D263/48;C07C309/66;C07D277/46;C07C303/40;C07C231/02;C07C303/30;A61K31/4406;A6
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 呂書桁

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地說，涉及一類新的2-苯烷酰胺類化合物、其制備方法及含有該化合物的藥物組合物以及其在腫瘤治療方面的用途。

背景技術

癌癥是一種由于一部分異常細胞不受控制地生長引起的。現今世界上，在8個死亡的人中有一個是死于癌癥的。在世界范圍內，死于癌癥的人數要多于艾滋病，結核和瘧疾的死亡人數的總和。在經濟發達的國家，癌癥是第二大死因(僅次于心臟病)。在發展中國家，癌癥是第三大死因(僅次于心臟疾病和腹瀉病)。據估計，到2050年，由于人口增長和老齡化，全球范圍內預計將增加2700萬新的癌癥病例和1750萬癌癥死亡。不管男性還是女性，最常見的癌癥是肺癌。乳腺癌是導致女性癌癥的第二位。

盡管對癌癥的診斷和治療有了很大的進步，癌癥死亡率仍然居高不下。雖然研究者在了解癌癥的分子基礎上取得了長足的進展，這方面的知識還沒有轉化為有效的治療策略。傳統模式治療(放療，化療，激素治療)雖然有用，但還是被一些腫瘤細胞的抗藥性所限制。新的治療手段和新靶標的發現迫在眉睫，也是近年來研究的熱點。

越來越多的研究表明包括乳腺癌在內的癌癥都是由癌癥干細胞引起和維持的。癌癥干細胞有兩大屬性：其一，自我更新，這導致癌癥的發生和轉移；其二，分化，這導致癌癥細胞的擴增和異質性。癌癥干細胞的存在已經在血液學和一些其他實體癌癥包括乳腺、腦、結腸、胰腺、肺、肝、頭癌，都被證實。除了引起癌癥的生成，癌癥干細胞還是引起癌癥的轉移以及治療后復發的根源。體外實驗和動物實驗都表明，乳腺癌干細胞對放療和化療都有抗藥性。臨床數據顯示，輔助化療后癌癥干細胞顯著增加。這些研究表明，更有效的癌癥療法需要在清除普通癌癥細胞的同時也清除癌癥干細胞。

近年研究顯示，包括乳腺癌在內的癌癥是由于調控干細胞自我更新和分化的途徑失調引起的，而這些細胞的內在途徑又受到腫瘤微環境中的外在因素的調控。這些外在因素包括趨化因子網絡，這個網絡通常是在炎癥和組織修復中發揮作用，如白細胞介素8(IL8或CXCL8)。IL8是通過與人中性粒細胞和T細胞亞群表面屬于7次跨膜G蛋白偶聯受體家族的CXCR1和CXCR2相結合起作用的。已有動物實驗證明阻斷IL8-CXCR1/2信號通路可以顯著抑制癌癥，因此這兩個受體是有效的作用靶點。現存的CXCR1/2拮抗劑Repertaxin(Reparixin)原本設計用于阻斷中性粒細胞的遷移從而抑制炎癥，以期治療炎癥性疾病。最新的數據表明Repertaxin顯著降低乳腺癌干細胞，當與化療藥合用時，顯著降低乳腺癌的生長和轉移，給這類化合物治療癌癥的新用途帶來了希望。但是，Repertaxin與CXCR1和CXCR2受體的親和力有待進一步改善，其活性也有待提高。

發明內容

針對現有技術的上述缺陷，本發明旨在提供一種2-苯烷酰胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途，提供一種針對CXCR1和CXCR2的新拮抗劑，具有殺傷癌癥干細胞的能力，為治療癌癥提供新的策略。

本發明的目的在于提供一種新的2-苯烷酰胺類化合物。

本發明的另一個目的在于提供上述2-苯烷酰胺類化合物的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供包含上述2-苯烷酰胺類化合物的藥物組合物。

本發明的第四個目的在于提供上述2-苯烷酰胺類化合物抑制IL8因子與CXCR1/2結合的用途。

具體地說，本發明提供了一種新的2-苯烷酰胺類化合物，如通式(I)所示化合物，其立體異構體，外消旋體，或藥學上可接受的鹽：

這里，R₂和R₃其中一個為氫，而另一個乙基或異丙基；或者，R₂和R₃分別為甲基；或者，R₂和R₃分別為亞甲基，并且該兩個亞甲基通過碳碳單鍵相連；

R₁為異丁基或取代的異丁基、新戊基或取代的新戊基、或三氟甲磺酸酯基；這里，所述的取代的丁基可選自被羥基或者氨基取代的異丁基，例如2-羥基-2-甲基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、或2-羥甲基丙基、或2-氨甲基丙基；所述取代的新戊基可選自被羥基或者氨基取代的新戊基；

R₄選自C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C1-C4烷磺酰基、芳烴基磺酰基、雜芳基磺酰基、芳烴基、雜芳基、或下通式(II)：