[發明專利]一類三環喹諾酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310112906.8
• 申請日: 2013-04-02
• 公開（公告）號: CN104098588A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發明（設計）人: 黃小光;陳矛;朱少璇;鮑穎霞;張小娜
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07C279/14;C07C277/08;A61K31/5383;A61K31/55;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及藥物化學和化學治療學領域，具體涉及一類三環喹諾酮化合物、其鹽或它們的水合物及其制備方法和在治療細菌感染性疾病藥物中的應用。

背景技術

喹諾酮是一類重要的全合成抗生素，由于其優良的藥效學、藥代學性質，優異的抗菌性能和較少的副作用而使其在臨床中廣泛應用。但是隨著抗生素的廣泛應用，出現大量的耐藥菌株，包括多藥耐藥菌株如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)，耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)，耐萬古霉素的腸球菌(VRE)等（Mitscher,?L.?A.等，Chem.?Rev.2005,?105,?559），因此臨床上迫切需要對治療耐藥菌有效的新型抗菌藥物。

盡管喹諾酮類抗生素的臨床應用中副作用較少，但還是有因為發生了嚴重藥物不良反應而撤出了市場的現象。例如，司帕沙星和格帕沙星就是有臨床上叫做“QT間隙延長”的心臟毒性反應，導致病人心率不齊，而撤出了市場?(Patmore,?L.等,?Eur.?J.?Pharmacol.?2000,?406,?449)。2007年，美國輝瑞公司Murphy,?S.?T.等人的研究發現喹諾酮類藥物的“QT間隙延長”副作用主要受到兩個因素的影響，一是喹諾酮母核的脂溶性，另外是C7位氮雜環上取代基的堿性。研究結果表明喹諾酮藥物的母核脂溶性越強，C7位氮雜環上取代基的堿性越強，越容易導致這種副作用(Murphy,?S.?T.等，Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.2007,?17,?2150)。

左氧氟沙星（Levofloxacin）是迄今為止療效和安全性較好的喹諾酮類抗菌藥物之一，同時也是抗生素類藥物中最暢銷的品種，該藥對革蘭氏陽性菌（G(+)），革蘭氏陰性菌（G(-)），厭氧菌，支原體，衣原體和結核分枝桿菌均具有很好的療效，在臨床中療效確切，毒副作用很低，特別是在心臟毒性（QT間隙延長）和光毒性方面，相對于其它喹諾酮藥物要低很多，具有很好的藥物安全性優勢（Mol.?Pharmacol.?2001,?59:122）。

為了尋找療效好而不產生這類副作用的新型喹諾酮藥物，基于Murphy,?S.?T.等人的研究結果，可以開發更安全、具有廣譜抗菌活性和優良藥代動力學性質的新喹諾酮抗生素，從而避免了一些抗菌效果優異的喹諾酮出現這一不良副反應。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抗菌活性的新型喹諾酮化合物及其藥學上可以接受的鹽及其水合物。

本發明的另一目的是提供一種具有抗菌活性的新型喹諾酮化合物及其藥學上可以接受的鹽及其水合物的制備方法。

本發明的另一個目的是提供一種具有抗菌活性的新型喹諾酮化合物及其藥學上可以接受的鹽及其水合物在制備用于治療和/或預防由細菌感染導致或引起的疾病的藥物中的應用。

本發明通式化合物分子結構如下列式（Ⅰ）所示：

其中R₁為H或可以被取代的含C1~C10的酰基；

R₂為H或可以被取代的含C1~C10的烷基或芳烷基；

n為1，2或3；

q為1，2或3。

本發明式（Ⅰ）中喹諾酮衍生物C10位的取代基團可具有一個或多個不對稱碳原子，其可能的光學異構體可以是光學活性體或外消旋體形式。通過本領域公知的標準有機化學技術，如從手性原料合成或通過外消旋體拆分來得到相應的光學活性物質。

本發明式通式（Ⅰ）中喹諾酮衍生物R₁為H或可以被取代的含C1~C10的酰基，所述酰基選自C1~C10鏈烷酰基、一或二或三鹵代C2~C10鏈烷酰基、C1~C9烷氧基羰基、氨基甲酰基、選自苯甲酰基和甲苯甲酰基的芳酰基、選自苯基乙酰基和苯基丙酰基的芳基C1~C4鏈烷酰基、選自苯氧基羰基的芳氧基羰基、選自苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基的芳氧基C1~C4鏈烷酰基、選自苯基乙醛酰基的芳基乙醛酰基和選自芐氧基羰基、苯乙基氧基羰基和對硝基芐氧基羰基的任選被取代的芳基C1~C3烷氧基羰基。

在本申請的上下文中，各種定義的合適實例的詳細解釋如下。

除非另有說明，所用術語“低級”是指具有1~6，優選1~4個碳原子的基團。