[發(fā)明專利]脂肪酸類化合物在制備預防和治療肝癌藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310112138.6
• 申請日: 2011-05-04
• 公開（公告）號: CN103181918A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設計）人: 陳海峰;呂忠顯;陳全成;劉東萍;崔傳文;孔桂萍;李陽
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/201
• 分類號: A61K31/201;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所 35200
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發(fā)明涉及脂肪酸類化合物，特別涉及脂肪酸類化合物在制備預防和治療肝癌藥物中的應用。

背景技術

近年來，伴隨著藥學和生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶（如蛋白酪氨酸激酶）作為藥物篩選靶點，發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥，即分子靶向藥（molecular?targeted?drugs）和抗體靶向藥（antibody?targeted?drugs），已成為當今抗癌藥研發(fā)的重要方向（1、張石革.腫瘤靶向治療藥物的進展與臨床評價.中國醫(yī)院用藥評價與分析.2009;9(1):4-7）。

在癌癥的起始和發(fā)展過程中，蛋白酪氨酸磷酸化起著非常重要的作用。而蛋白酪氨酸磷酸化水平取決于蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）之間的平衡。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是當今公認的腫瘤治療的重要靶點，在癌癥的治療中起著非常重要的作用。與PTKs的作用相反，PTPs能夠促進腫瘤的生長。所以，PTPs抑制劑的發(fā)現(xiàn)將對癌癥的治療提供廣闊前景（2、Scott?LM,Chen?LW,Daniel?KG,Brooks?WH,Guida?WC,Lawrence?HR,et?al.Shp2protein?tyrosine?phosphatase?inhibitor?activity?of?estramustine?phosphate?and?its?triterpenoid?analogs.Bioorg?Med?Chem?Lett.2011;21(2):730-733）。

PTP-SHP2，是一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，它由PTPN11基因編碼，在人體內多種器官廣泛表達。它由N端的2個SH2結構域，中間的PTP結構域及C末端組成。在癌細胞中，SHP2通常會被一些生長因子受體激活，進而調節(jié)下游蛋白的磷酸化，促進細胞生長。在原癌基因引起的惡性腫瘤中，PTP-SHP2通常被激活。總之，PTP-SHP2在細胞信號調節(jié)中發(fā)揮正調控作用，促進細胞生長。隨著癌癥的靶點治療越來越得到大家的認可，PTP-SHP2也成為了大家研究的熱點。如今，它已經(jīng)成為人們公認的尋找抗癌藥物的重要靶標。一些合成的PTP-SHP2特異性抑制劑也已被發(fā)現(xiàn)，如phenylhydrazonopyrazolone?sulfonate（3、Hellmuth?K,Grosskopf?S,Lum?CT,Wurtele?M,Roder?N,von?Kries?JP,et?al.Specific?inhibitors?of?the?protein?tyrosine?phosphatase?Shp2identified?by?high-throughput?docking.Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.2008;105(20):7275-7280）和8-hydroxy-7-(6-sulfonaphthalen-2-yl)diazenyl-quinoline-5-sulfonicacid(NSC-87877)（4、Chen?L,Sung?SS,Yip?ML,Lawrence?HR,Ren?Y,Guida?WC,et?al.Discovery?of?a?novel?shp2protein?tyrosine?phosphatase?inhibitor.Mol?Pharmacol.2006;70(2):562-570）。中國傳統(tǒng)中藥（TCM）在已有幾千年的藥用歷史，它具有化學成分多樣和結構復雜雙重優(yōu)勢，是尋找PTP-SHP2特異性抑制劑的良好資源，這是化學合成藥無法匹敵的。