[發明專利]一種合成5-氟胞嘧啶的新工藝

無效

• 申請號: 201310110081.6
• 申請日: 2013-04-01
• 公開（公告）號: CN104086489A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 吳彬;葉華天;李青霖
• 申請（專利權）人: 北京澳林森科技有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及合成5-氟胞嘧啶的新工藝，屬于醫藥原料藥及醫藥中間體領域。

背景技術

5-氟胞嘧啶(5-Fluorocytosine)，化學名為4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮。5-氟胞嘧啶對隱藏球菌屬，念珠菌屬有較高的抗真菌活性，對芽生菌屬，分枝芽孢菌屬，某些著色真菌屬和曲菌屬也有較高的抗菌活性。本品低濃度時抑菌，高濃度時具有殺菌作用。作用機制為阻斷真菌核酸合成。同時，5-氟胞嘧啶也是應用及其廣泛的醫藥中間體，是合成氟西他濱，恩曲他濱，卡培他濱等抗腫瘤藥物的關鍵中間體。

關于5-氟胞嘧啶的合成，有如下報道：

US2802005中報道的合成路線如下：

以氟乙酸鉀，硫酸二甲酯，甲酸甲酯，三氯氧磷，S-甲基異硫脲硫酸鹽等為主要原料，經酯化，縮合，環化，氧化，氯化，氨化和水解七步反應得到5-氟胞嘧啶，每步中間體都分離純化，使用三氯氧磷和氨氣增加了三廢處理的難度，工業化難度大，生產周期較長，收率偏低，雜質較多，產品質量很難保障。

中國藥科大學學報，1989，20(1)，35～36，張奕華等報道的合成路線如下：

以2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶，三氯氧磷，氨水為主要原料，經氯化，氨化，水解三步反應制得5-氟胞嘧啶，其中第二步為氨化加壓反應，存在安全隱患，此外最后一步水解反應的產品質量不夠穩定，嘧啶環上的氨基易轉化為羥基，并且2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶價格昂貴，較難采購，存在原料成本較高，接近30萬/噸，產品質量不穩定等諸多問題。

綜上所述，本發明人通過大量文獻調研，開發出一條原料易得、簡單易行、條件溫和、適應大生產需要的一種合成5-氟胞嘧啶的新工藝，用該工藝生產出來的5-氟胞嘧啶完全符合CP2010，USP36和BP2013質量要求。

發明內容：

基于上述原因，我們通過查閱大量文獻，發現了一條非常經濟、適合工業化生產的合成5-氟胞嘧啶新工藝。該工藝以市售的乙腈，甲酸酯，氯化氫的低級飽和脂肪醇溶液，尿素，氟氣，無水氟化氫為主要原料，經過縮合、酸化、環化、氟化后精制得到5-氟胞嘧啶，重量收率1.45～155(以乙腈計算)，未知單雜小于0.1％，總雜小于0.2％，產品質量符合CP2010，USP36和BP2013的質量標準。

本發明反應路線如下：

如上所述的縮合反應中所用的甲酸酯中的R為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，正戊基，異戊基，苯基和苯基衍生物中的一種；反應溫度為0～150℃；所用的堿為堿金屬的醇鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，有機酸鹽及氫氧化物中的一種或兩種，其中M指的是堿金屬；所用的的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、環己烷等有機溶劑中的一種或兩種；反應時間為0～72小時；反應壓力為1～100atm。

如上所述的酸化反應中反應溫度為-20～60℃；反應時間為0～24小時；所用的氯化氫醇溶液為氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫異丙醇溶液等；氯化氫醇溶液的濃度為0～99％；所用的的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、環己烷等有機溶劑中的一種或兩種。

如上所述的環合反應中反應溫度為0～120℃；反應時間0～24小時；所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、環己烷等有機溶劑中的一種或兩種。

如上所述的氟化反應中反應溫度為-20～40℃；反應時間為0～24小時；反應所用溶劑為無水氟化氫、三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、正己烷、環己烷、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或兩種。

如上所述的精制反應中所用的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、環己烷、乙腈、甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或兩種；反應溫度為-20～100℃。

具體實施方式

實施例1

在3000L反應釜內依次加入1500kg甲基四氫呋喃，180kg乙醇鈉，100kg乙腈和190kg甲酸甲酯，升溫回流56小時，降溫至0～5℃，備用。在另一個5000L反應釜內依次加入1300kg甲基四氫呋喃，800kg鹽酸乙醇溶液，100kg無水硫酸鈉，降溫至0～5℃，將上一步得到的溶液滴加到反應釜內，滴加過程控制釜內溫度不要超過10℃，滴加完畢，升溫至30～35℃，保溫反應6小時，降溫至0～5℃，分批次加入小蘇打，調節體系pH值為中性，離心，濾液精餾得到230kg3，3-二乙氧基丙腈。在2000L反應釜內依次加入800kg甲苯，150kg甲醇鈉和150kg尿素，升溫至60～65℃，保溫緩慢滴加上一步得到的230kg3，3-二乙氧基丙腈，滴畢，控溫60～65℃反應8小時，降溫至20～25℃，加入500kg純化水，劇烈攪拌30分鐘，分層，收集水層，有機層用200kg純化水再萃取一次，合并水層，用10％稀硫酸調節pH至中性，離心，濾餅用5kg純化水淋洗兩次，甩干，出料得到250kg胞嘧啶粗品。將得到的250kg胞嘧啶粗品精制后得到170kg胞嘧啶，純度大于99.0％。在氮氣保護下，在特殊材質的2000L反應釜內加入500kg甲醇，170kg胞嘧啶，降溫至-20℃，通入500kg無水氟化氫，緩慢升溫至-5℃，通氟氣10小時，通氣同時做好尾氣吸收，反應結束，依次回收無水氟化氫，回收甲醇，向釜內加入1000kg純化水，用氨水調節pH值至中性，離心，用5kg純化水淋洗濾餅兩次，甩干，得到的5-氟胞嘧啶粗品用甲醇精制得到150kg5-氟胞嘧啶，純度大于99.7％，最大單雜小于0.1％。