[發明專利]一鍋法制備頭孢替坦酸的新工藝

無效

• 申請號: 201310110073.1
• 申請日: 2013-04-01
• 公開（公告）號: CN104086572A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: 吳彬;胡國剛;李青霖
• 申請（專利權）人: 北京澳林森科技有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及頭孢替坦酸的制備方法，屬于抗生素領域。

背景技術

頭孢替坦酸(Cefotetan)，化學名為(6R，7S)-7-[[4-(1-氨基-3-羥基-1，3-二氧代丙烷-2-基亞基)1，3-二硫雜環丁烷-2-甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由日本藤澤公司研制，于八十年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了該品在除日本以外的上市銷售權。頭孢替坦屬于β-內酰胺類廣譜抗生素，具有第三代頭孢菌素類抗菌譜廣的特性，對β-內酰胺酶穩定，對革蘭陰性桿菌特別是腸桿菌科細菌有強大的抗菌活性，對革蘭陽性金黃色葡萄球菌作用不及一代與二代頭孢菌素，臨床主要用于呼吸道，肺部感染，腹部感染，尿路感染，婦科感染及中耳炎等。

關于頭孢替坦酸的合成，有如下報道：

WO2007/122628和CN102250125中報道的合成路線如下：

以7-MAC，氯乙酰氯和異噻唑三鈉鹽為原料四步合成頭孢替坦酸，每步中間體都分離純化，使用三氯化鋁增加了廢物處理的難度，工業化難度大，生產周期較長，收率偏低，產品質量不符合JP16的質量要求。

CN101050219報道的合成路線如下：

以7-MAC，溴乙酰溴和異噻唑三鈉鹽為原料合成頭孢替坦酸，該路線每步中間體都分離純化，使用溴乙酰溴代替氯乙酰氯，使反應進行得更徹底，使用三氟乙酸代替三氯化鋁，增加了原料成本，工業化難度較大，生產周期較長，收率偏低，產品質量不符合JP16的質量要求。

綜上所述，本發明人集合兩條路線的優點開發出一條原料易得、簡單易行、條件溫和、適應大生產需要的一鍋法制備頭孢替坦酸工藝，用該工藝生產出來的頭孢替坦酸質量完全符合JP16版和USP34版的質量要求。

發明內容：

基于上述原因，我們通過長期的研究和市場調研發現了一條非常經濟、適合工業化生產合成頭孢替坦酸的一鍋法工藝。該工藝以市售的7-MAC，溴乙酰溴和異噻唑三鈉鹽為主要原料，經溴乙酰化，脫二苯酯保護，對接，重排后精制得到頭孢替坦酸，中間體不分離提純，質量完全符合JP16版和USP34版質量標準。

本發明反應路線如下：

如上所述的溴乙酰化反應中反應溫度為-30～20℃，優選-10～10℃；所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二乙胺、吡啶及吡啶衍生物、三甲胺、二甲胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、哌啶及哌啶衍生物等有機或無機堿中的一種或兩種。

如上所述的脫二苯酯保護反應中所用的催化劑為苯甲醚；反應溫度為-70～-10℃，優選-50～-20℃；成鹽所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿的一種或兩種。

如上所述的對接反應中反應溫度為-20～40℃，優選-10～20℃。

如上所述的重排反應中反應溫度為-20～40℃，優選-10～20℃；重結晶所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、環己烷、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或兩種；重排反應pH值控制范圍為7.0～8.5，優選7.5～8.0。

如上所述的精制反應中所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、環己烷、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或兩種；反應溫度為-20～40℃，優選0～20℃。

具體實施方式

實施例1