[發明專利]一種阿齊沙坦衍生化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201310108115.8
• 申請日: 2013-03-29
• 公開（公告）號: CN104072491A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 蘇慕君;張曉軍;藏可昕;韓學文;馬超
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;G01N30/02
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 劉丹妮

技術領域

本發明涉及一種化合物，具體涉及一種阿齊沙坦的衍生化合物，其制備方法，和該化合物在阿齊沙坦有關物質定量測定中的應用。

背景技術

阿齊沙坦（Azilsartan）由日本武田藥品工業株式會社研制，與2012年1月在日本上市，用于治療高血壓癥。

阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）類抗高血壓藥。新型的血管緊張素II受體亞型（AT1）拮抗劑（ARBs）與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物相比，具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統（RAS）活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體（AT1受體），還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。本品具有較好療效，且不良反應發生率較低，依從性較好的特點。

然而，現有關于阿齊沙坦的公開文件中并沒有涉及阿齊沙坦有關物質（如降解產物）的結構及其檢測定量手段，而阿齊沙坦中的有關物質很可能導致嚴重不良反應的發生。因此，目前還需要對阿齊沙坦的有關物質作進一步研究，用于在阿齊沙坦的質量標準中對有關物質的含量進行有效控制，從而保障用藥安全。

發明內容

因此，本發明的目的是克服現有技術中對阿齊沙坦雜質相關研究的空白，提供了一種化合物，以及該化合物的制備方法，和該化合物在用于阿齊沙坦雜有關物質定量檢測中的應用，從而有利于明確和改善阿齊沙坦的質量標準，進一步保障安全用藥。

在研究阿齊沙坦原料及其相關制劑的過程中，發明人發現阿齊沙坦會降解為“2-酮-3-（2’-（5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基）-聯苯基-4-基-甲基）-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸”，又名“2-去乙氧基-2-羥基-阿齊沙坦”，其結構式如下式（I）（以下簡稱為式（I）化合物）：

分子式為：C₂₃H₁₆N₄O₅

分子量為：429.1

發明人還發現，阿齊沙坦在強酸降解、影響因素高溫、加速試驗條件下較容易降解為式（I）化合物，其降解情況見下表1：

表1不同條件下生成的式（I）化合物比較

例如，發明人取阿齊沙坦約20mg，置于50ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸約25ml，100℃水浴30分鐘，放至室溫，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取供試品溶液，注入Waters2695_2998液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見圖1。取供試品溶液，注入Thermo?fishier?LCQ離子肼質譜儀，記錄色譜圖，其中阿齊沙坦的結果見圖2，所產生的式（I）化合物的結果見圖3。

圖1中，保留時間為17.234min的色譜峰為式（I）化合物的色譜峰，20.930min的色譜峰為阿齊沙坦的色譜峰。

圖2中阿齊沙坦峰M/Z:457.01。圖3中式（I）化合物峰M/Z:428.97。

由于國內外文獻均沒有對式（I）化合物的相關研究報道，在缺乏毒性研究數據支持其對人體無害的情況下，為保障用藥安全，發明人尋找到一種該式（I）化合物的合成方法，以及在阿齊沙坦雜質定量檢測中使用式（I）化合物的方法。

因此，本發明還提供了一種制備式（I）化合物的方法，該方法包括以下步驟：

（1）向阿齊沙坦粗品中加入醇，在攪拌下加入強酸，加熱至回流溫度后，回流至反應完全；

（2）將步驟（1）所得溶液進行降溫，減壓蒸除溶劑，過濾后取固體，對所述固體進行水洗、干燥，即得所述式（I）化合物。

根據本發明的方法，其中，所述阿齊沙坦粗品為式（II）所示的化合物：

根據本發明的方法，其中，所述醇為低級醇，可以優選為甲醇或乙醇。所述強酸為無機強酸或有機強酸，作為優選，所述無機強酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，所述有機強酸選自三氟乙酸、苦味酸（即2,4,6-三硝基苯酚）和焦性苦味酸（即2,4,6-三硝基苯甲酸）。

根據本發明的方法，其中，所述加熱的溫度可以為50℃至回流溫度。作為優選，回流的時間可以為1～5小時，可優選為2～3小時。