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[發明專利]一種阿齊沙坦衍生化合物及其制備方法和應用無效

專利信息
申請號: 201310108115.8 申請日: 2013-03-29
公開(公告)號: CN104072491A 公開(公告)日: 2014-10-01
發明(設計)人: 蘇慕君;張曉軍;藏可昕;韓學文;馬超 申請(專利權)人: 天津藥物研究院
主分類號: C07D413/10 分類號: C07D413/10;G01N30/02
代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280 代理人: 劉丹妮
地址: 300193 *** 國省代碼: 天津;12
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摘要:
搜索關鍵詞: 一種 阿齊沙坦 衍生 化合物 及其 制備 方法 應用
【說明書】:

技術領域

發明涉及一種化合物,具體涉及一種阿齊沙坦的衍生化合物,其制備方法,和該化合物在阿齊沙坦有關物質定量測定中的應用。

背景技術

阿齊沙坦(Azilsartan)由日本武田藥品工業株式會社研制,與2012年1月在日本上市,用于治療高血壓癥。

阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。新型的血管緊張素II受體亞型(AT1)拮抗劑(ARBs)與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市多個ARBs,但對于許多患者,僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示,阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。本品具有較好療效,且不良反應發生率較低,依從性較好的特點。

然而,現有關于阿齊沙坦的公開文件中并沒有涉及阿齊沙坦有關物質(如降解產物)的結構及其檢測定量手段,而阿齊沙坦中的有關物質很可能導致嚴重不良反應的發生。因此,目前還需要對阿齊沙坦的有關物質作進一步研究,用于在阿齊沙坦的質量標準中對有關物質的含量進行有效控制,從而保障用藥安全。

發明內容

因此,本發明的目的是克服現有技術中對阿齊沙坦雜質相關研究的空白,提供了一種化合物,以及該化合物的制備方法,和該化合物在用于阿齊沙坦雜有關物質定量檢測中的應用,從而有利于明確和改善阿齊沙坦的質量標準,進一步保障安全用藥。

在研究阿齊沙坦原料及其相關制劑的過程中,發明人發現阿齊沙坦會降解為“2-酮-3-(2’-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基)-聯苯基-4-基-甲基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸”,又名“2-去乙氧基-2-羥基-阿齊沙坦”,其結構式如下式(I)(以下簡稱為式(I)化合物):

分子式為:C23H16N4O5

分子量為:429.1

發明人還發現,阿齊沙坦在強酸降解、影響因素高溫、加速試驗條件下較容易降解為式(I)化合物,其降解情況見下表1:

表1不同條件下生成的式(I)化合物比較

例如,發明人取阿齊沙坦約20mg,置于50ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸約25ml,100℃水浴30分鐘,放至室溫,用乙腈稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。取供試品溶液,注入Waters2695_2998液相色譜儀,記錄色譜圖,結果見圖1。取供試品溶液,注入Thermo?fishier?LCQ離子肼質譜儀,記錄色譜圖,其中阿齊沙坦的結果見圖2,所產生的式(I)化合物的結果見圖3。

圖1中,保留時間為17.234min的色譜峰為式(I)化合物的色譜峰,20.930min的色譜峰為阿齊沙坦的色譜峰。

圖2中阿齊沙坦峰M/Z:457.01。圖3中式(I)化合物峰M/Z:428.97。

由于國內外文獻均沒有對式(I)化合物的相關研究報道,在缺乏毒性研究數據支持其對人體無害的情況下,為保障用藥安全,發明人尋找到一種該式(I)化合物的合成方法,以及在阿齊沙坦雜質定量檢測中使用式(I)化合物的方法。

因此,本發明還提供了一種制備式(I)化合物的方法,該方法包括以下步驟:

(1)向阿齊沙坦粗品中加入醇,在攪拌下加入強酸,加熱至回流溫度后,回流至反應完全;

(2)將步驟(1)所得溶液進行降溫,減壓蒸除溶劑,過濾后取固體,對所述固體進行水洗、干燥,即得所述式(I)化合物。

根據本發明的方法,其中,所述阿齊沙坦粗品為式(II)所示的化合物:

根據本發明的方法,其中,所述醇為低級醇,可以優選為甲醇或乙醇。所述強酸為無機強酸或有機強酸,作為優選,所述無機強酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸,所述有機強酸選自三氟乙酸、苦味酸(即2,4,6-三硝基苯酚)和焦性苦味酸(即2,4,6-三硝基苯甲酸)。

根據本發明的方法,其中,所述加熱的溫度可以為50℃至回流溫度。作為優選,回流的時間可以為1~5小時,可優選為2~3小時。

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