[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦衍生化合物及其制備方法和應用無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310108115.8 | 申請日: | 2013-03-29 |
| 公開(公告)號: | CN104072491A | 公開(公告)日: | 2014-10-01 |
| 發(fā)明(設計)人: | 蘇慕君;張曉軍;藏可昕;韓學文;馬超 | 申請(專利權(quán))人: | 天津藥物研究院 |
| 主分類號: | C07D413/10 | 分類號: | C07D413/10;G01N30/02 |
| 代理公司: | 北京泛華偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11280 | 代理人: | 劉丹妮 |
| 地址: | 300193 *** | 國省代碼: | 天津;12 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 一種 阿齊沙坦 衍生 化合物 及其 制備 方法 應用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種化合物,具體涉及一種阿齊沙坦的衍生化合物,其制備方法,和該化合物在阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)定量測定中的應用。
背景技術(shù)
阿齊沙坦(Azilsartan)由日本武田藥品工業(yè)株式會社研制,與2012年1月在日本上市,用于治療高血壓癥。
阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。新型的血管緊張素II受體亞型(AT1)拮抗劑(ARBs)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩(wěn)降壓、不會引起干咳的優(yōu)點。盡管已上市多個ARBs,但對于許多患者,僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示,阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。本品具有較好療效,且不良反應發(fā)生率較低,依從性較好的特點。
然而,現(xiàn)有關(guān)于阿齊沙坦的公開文件中并沒有涉及阿齊沙坦有關(guān)物質(zhì)(如降解產(chǎn)物)的結(jié)構(gòu)及其檢測定量手段,而阿齊沙坦中的有關(guān)物質(zhì)很可能導致嚴重不良反應的發(fā)生。因此,目前還需要對阿齊沙坦的有關(guān)物質(zhì)作進一步研究,用于在阿齊沙坦的質(zhì)量標準中對有關(guān)物質(zhì)的含量進行有效控制,從而保障用藥安全。
發(fā)明內(nèi)容
因此,本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中對阿齊沙坦雜質(zhì)相關(guān)研究的空白,提供了一種化合物,以及該化合物的制備方法,和該化合物在用于阿齊沙坦雜有關(guān)物質(zhì)定量檢測中的應用,從而有利于明確和改善阿齊沙坦的質(zhì)量標準,進一步保障安全用藥。
在研究阿齊沙坦原料及其相關(guān)制劑的過程中,發(fā)明人發(fā)現(xiàn)阿齊沙坦會降解為“2-酮-3-(2’-(5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基)-聯(lián)苯基-4-基-甲基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-羧酸”,又名“2-去乙氧基-2-羥基-阿齊沙坦”,其結(jié)構(gòu)式如下式(I)(以下簡稱為式(I)化合物):
分子式為:C23H16N4O5
分子量為:429.1
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn),阿齊沙坦在強酸降解、影響因素高溫、加速試驗條件下較容易降解為式(I)化合物,其降解情況見下表1:
表1不同條件下生成的式(I)化合物比較
例如,發(fā)明人取阿齊沙坦約20mg,置于50ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸約25ml,100℃水浴30分鐘,放至室溫,用乙腈稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。取供試品溶液,注入Waters2695_2998液相色譜儀,記錄色譜圖,結(jié)果見圖1。取供試品溶液,注入Thermo?fishier?LCQ離子肼質(zhì)譜儀,記錄色譜圖,其中阿齊沙坦的結(jié)果見圖2,所產(chǎn)生的式(I)化合物的結(jié)果見圖3。
圖1中,保留時間為17.234min的色譜峰為式(I)化合物的色譜峰,20.930min的色譜峰為阿齊沙坦的色譜峰。
圖2中阿齊沙坦峰M/Z:457.01。圖3中式(I)化合物峰M/Z:428.97。
由于國內(nèi)外文獻均沒有對式(I)化合物的相關(guān)研究報道,在缺乏毒性研究數(shù)據(jù)支持其對人體無害的情況下,為保障用藥安全,發(fā)明人尋找到一種該式(I)化合物的合成方法,以及在阿齊沙坦雜質(zhì)定量檢測中使用式(I)化合物的方法。
因此,本發(fā)明還提供了一種制備式(I)化合物的方法,該方法包括以下步驟:
(1)向阿齊沙坦粗品中加入醇,在攪拌下加入強酸,加熱至回流溫度后,回流至反應完全;
(2)將步驟(1)所得溶液進行降溫,減壓蒸除溶劑,過濾后取固體,對所述固體進行水洗、干燥,即得所述式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法,其中,所述阿齊沙坦粗品為式(II)所示的化合物:
根據(jù)本發(fā)明的方法,其中,所述醇為低級醇,可以優(yōu)選為甲醇或乙醇。所述強酸為無機強酸或有機強酸,作為優(yōu)選,所述無機強酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸,所述有機強酸選自三氟乙酸、苦味酸(即2,4,6-三硝基苯酚)和焦性苦味酸(即2,4,6-三硝基苯甲酸)。
根據(jù)本發(fā)明的方法,其中,所述加熱的溫度可以為50℃至回流溫度。作為優(yōu)選,回流的時間可以為1~5小時,可優(yōu)選為2~3小時。
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