[發明專利]乙酰水楊酸小檗堿鹽及其制劑的制備方法和用途

無效

• 申請號: 201310103902.3
• 申請日: 2013-03-28
• 公開（公告）號: CN103204850A
• 公開（公告）日: 2013-07-17
• 發明（設計）人: 彭東明;廖端芳;謝名君;任樹青;王福東
• 申請（專利權）人: 湖南中醫藥大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C69/157;C07C67/28;A61K31/4375;A61P31/04;A61P29/00;A61P3/10;A61P9/06;A61P9/04;A61P7/02;A61P9/12;A61P3/06;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學、藥物制劑學及藥物治療學領域，具體地說是阿司匹林與鹽酸小檗堿制成的乙酰水楊酸小檗堿鹽類藥物及其制劑的制備方法和用途。

背景技術

小檗堿系從毛茛科黃連屬植物黃連中提取的異喹啉類生物堿，為中藥黃連的主要成分。以往多認為口服后不易吸收，對痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌引起的腸道感染、眼結膜炎、化膿性中耳炎等有效，臨床主要用于腸道感染的治療。隨著研究的深入，近年來陸續發現其具有抗心律失常、舒張血管、保護心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。?實驗發現，小檗堿對于許多腫瘤細胞如人白血病細胞、骨髓瘤細胞、肝癌細胞等腫瘤細胞的生長有明顯的抑制作用。小檗堿處理后，DNA合成期（S期）的腫瘤細胞比例大大減少，這是反映腫瘤細胞生長被抑制的重要標志。小檗堿亦可誘導腫瘤細胞凋亡。動物實驗研究也發現，小檗堿可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自發性糖尿病KK小鼠的血糖，作用較強、持續時間也較長，兼有磺酰脲類和雙胍類化合物的特點；同時小檗堿可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。降低血糖機理研究表明，小檗堿能抑制糖原異生和促進糖原降解，并增強胰島素的分泌和敏感性，從而改善胰島素發揮降血糖作用。近年來臨床研究也證明，小檗堿具有治療糖尿病作用，尤其適用于2型糖尿病的治療。

阿司匹林是臨床上常用的非甾體類解熱藥物，也稱乙酰水楊酸，具有顯著的解熱、鎮痛、消炎功效，主要治療類風濕性關節炎、緩解諸如感冒、痛經等引起的多種類型輕度和中度疼痛。

將鹽酸小檗堿中的氯離子用乙酰水楊酸根替代后生成的乙酰水楊酸小檗堿鹽，不僅不會影響上述小檗堿本身作為抗糖尿病藥物的種種優勢，相反，還會增加與提高其療效、減少副作用，特別是避免了鹽酸鹽的潛在風險，大大提高藥物的安全性。

本發明阿司匹林小檗堿化合物具有鹽酸小檗堿的治療糖尿病、抗心律失常等藥理作用，也具有阿司匹林的抗炎、鎮痛、解熱等藥理作用，兩種協同藥理作用對于糖尿病患者的治療，不僅能快速改善其病態，還能及時鎮痛、抗炎，提高治療效果、降低副作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的藥物——乙酰水楊酸小檗堿鹽。

本發明的目的還在于提供所述的乙酰水楊酸小檗堿鹽的制備方法。

本發明的目的還在于提供所述的乙酰水楊酸小檗堿鹽在抗菌消炎、抗心律失常、抗心力衰竭、抗血小板聚集、治療高血壓、高血脂、消化性潰瘍、糖尿病等方面藥物用途。

本發明的乙酰水楊酸小檗堿鹽的化學式如下：

本發明所提供的乙酰水楊酸小檗堿鹽制備中，可制成結晶水合物，因此乙酰水楊酸小檗堿鹽還包括其結晶水合物。

本發明的乙酰水楊酸小檗堿鹽，選用恰當的輔料和制備方法，可以制成藥物上可接受的各種藥物劑型，例如：片劑、栓劑、膠囊劑等。

四、具體實施方式

?通過下面的實施例來對本發明乙酰水楊酸小檗堿鹽做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發明的限制。

實施例1??乙酰水楊酸小檗堿的制備

往2000?mL反應瓶中，加入1500?mL蒸餾水，加入鹽酸小檗堿33.6?g(0.1?mol)，加熱到80?℃左右溶解，加入10%碳酸鈉溶液，?調pH至?8.0-9.0，攪拌反應30?min；加入阿司匹林，在60-70?℃反應1-2?h，?冷卻結晶，析出沉淀，過濾，用80%的乙醇重結晶，烘干即得,收率94.6%。

?

實施例2??乙酰水楊酸小檗堿栓劑:

??處方：??阿司匹林小檗堿????????????????????5?g

???????????吐溫-80???????????????????????????3.2?g

??????????明膠甘油基質??????????????????????180?g

????????????制成????????????????????????????100枚栓劑

制備方法：將明膠甘油基質于70?℃水浴加熱熔化，加入研細的乙酰水楊酸小檗堿細粉和吐溫-80，混勻，栓模用棉簽均勻涂上一層液體石蠟，將上述熔化基質與藥物混合液灌入栓模中，液面稍溢出模口平面1~2?mm，用裁紙刀削平，待自然冷卻至凝固，開啟栓模，取出即得到乙酰水楊酸小檗堿栓劑.

實施例3???注射用乙酰水楊酸小檗堿軟膏劑

????處方:?乙酰水楊酸小檗堿鹽????????????50?g