[發(fā)明專利]4-取代α-吡喃酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310103127.1
• 申請(qǐng)日: 2013-03-27
• 公開（公告）號(hào): CN103145666A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孔學(xué);陳貫虹;王加寧;鄭立穩(wěn);黃玉杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省科學(xué)院生物研究所
• 主分類號(hào): C07D309/38
• 分類號(hào): C07D309/38;C07D405/04;A01N43/16;A01N43/40;A01P3/00
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4-取代α-吡喃酮衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于農(nóng)用殺菌劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

α-吡喃酮是一類由綠色木霉、哈茨木霉、康寧木霉等真菌產(chǎn)生的具有椰子香味的物質(zhì)，可用作抗生素、抗真菌素、細(xì)胞毒素、神經(jīng)毒素、植物毒素等。其中6-戊基-2H-吡喃-2-酮(6PP)對(duì)Sclerotium?rolfsii?Saccardo,Rhizoctonia?bataticola,Macrophomina?phaseolina，Botrytis?cinerea等植物致病菌具有良好的抑制作用。陳凱等采用菌絲速率法測(cè)定了5,6-二氫-6-戊基-吡喃-2-酮在20μg/ml濃度下對(duì)11種植物病原真菌的抑制作用，均表現(xiàn)了較好的防治效果（陳凱,李紀(jì)順,楊合同,等.0.2%α-吡喃酮WP對(duì)植物病原真菌的防治效果[J].農(nóng)藥,2006,45(9):632-633.）。Tarun等合成了一系列4-甲基-6-烷基-α-吡喃酮衍生物，發(fā)現(xiàn)4-甲基-2-丁基-2-吡喃酮、4-甲基-6-戊基-2-吡喃酮、4-甲基-6-己基-2-吡喃酮對(duì)瓜果腐霉菌、立枯絲核菌、德巴利腐霉等病原真菌具有良好的抑制作用，其ED50約為15-50υg/ml（Tarun?Kumar?Chattapadhyay,Prem?Dureja.Antifungal?activity?of?4-methyl-6-alkyl-2H-pyran-2-ones,J.Agric.Food?Chem.2006,54:2129-2133.）。

6-戊基-2H-吡喃-2-酮主要是通過使用木霉菌在土壤中實(shí)現(xiàn)其合成，但是由于活體菌劑在制劑形式下容易死亡，而且菌體在土壤中的生長(zhǎng)繁殖受到各種理化與生態(tài)條件的影響，6-戊基-二氫吡喃-2-酮在植物根際等作用位點(diǎn)上不能穩(wěn)定合成，因而菌劑往往不能穩(wěn)定地表現(xiàn)對(duì)病害的防治活性。L.Serrano-Carreón等報(bào)道，通過培養(yǎng)Trichoderma?harzianum得到6PP的濃度是有限的，原因是當(dāng)6PP的濃度達(dá)到100mg/l時(shí)就會(huì)抑制生物量的增長(zhǎng)，從而很難再產(chǎn)生6PP。他們利用液－液萃取發(fā)酵法培養(yǎng)Trichoderma?harzianum，克服了6PP的毒性（即抑制生物量的增長(zhǎng)）問題，提高了6PP的產(chǎn)量。他們研究了兩種烷烴（正癸烷和正十六烷）和兩種二羧基酯（鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二辛酯）對(duì)6PP產(chǎn)量的影響，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用正十六烷作為溶劑時(shí)，6PP的濃度可達(dá)到173ppm，這也是他們所做研究中6PP所能達(dá)到的最高濃度。

近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)由該中間體所形成的衍生物的研究與應(yīng)用，特別是在制藥方面研究的報(bào)道已有不少，1984年J.Kang等報(bào)道了大量合成α-吡喃酮采用的丙二酸亞異丙酯法：在三乙胺存在下，丙二酸亞異丙酯與雙乙烯酮反應(yīng)得到化合物1-羥基-3-氧代亞丁基丙二酸亞異丙基酯，然后在對(duì)甲苯磺酸的催化下，在甲苯中回流，脫丙酮、環(huán)合生成3-乙酰基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(Kang?J.,Kim?Y.H.,Park?M.et?al.,Synthetic?communication,1984,14(3):265)。Suzuki等報(bào)道，將3-乙酰基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮在155℃受熱則脫羧生成6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮(Suzuki?E.,Sekizaki?E.,Inoue?S.,Synthesis,1975,10:656)，張曉梅等將丙二酸亞異丙酯與雙乙烯酮在三乙胺存在下的反應(yīng)，改在氯仿中進(jìn)行，直接得到6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮（張曉梅,花冬梅,王道全,等,6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮及其3-羧酸衍生物的簡(jiǎn)便合成方法[J],農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào),1999,1(2):82～84）。目前，國(guó)內(nèi)外所報(bào)道具有病原真菌抑菌活性的吡喃酮衍生物類型較少，針對(duì)該類活性化合物的研究有著很大的空間。基于6-戊基-2H-吡喃-2-酮已有的植物致病菌抑菌活性，以該化合物為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行構(gòu)效分析，設(shè)計(jì)吡喃酮系列衍生物，對(duì)所得到的衍生物進(jìn)行植物致病菌抑菌活性實(shí)驗(yàn)，通過生物活性篩選得到具有高抑菌活性、低生物毒性的吡喃酮類化合物，建立該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，能夠?yàn)檫拎惿锟股氐难邪l(fā)提供理論基礎(chǔ)和高效的n°先導(dǎo)化合物，為安全、高效、經(jīng)濟(jì)和使用方便的農(nóng)藥品種的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

為了獲得具有高效殺菌活性的化合物，本發(fā)明合成了一系列4-取代α-吡喃酮衍生物，該類化合物具有明顯的抑菌活性，可用于防治立枯絲核菌、串珠鐮刀菌等多種病原菌引起的植物病害。

本發(fā)明的目的之一，是提供4-取代α-吡喃酮衍生物：