[發明專利]一種藥物組合物

無效

• 申請號: 201310102687.5
• 申請日: 2013-03-27
• 公開（公告）號: CN103156859A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 植建瓊;許長青;郭玉倩
• 申請（專利權）人: 麥麗芳
• 主分類號: A61K31/546
• 分類號: A61K31/546;A61K31/43;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明屬于醫藥發明領域，具體涉及一種由化合物A和化合物B組成的藥物組合物。

背景技術

化合物A，結構式如式I所示，其游離酸結構式如式Ia所示：

化合物A為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著化合物A在臨床上廣泛應用，部分本來敏感的菌株對化合物A產生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發現，細菌對頭孢類藥物產生耐藥性的主要機制為產生特異性的β-內酰胺酶而分解藥物。

化合物B，結構式如式II所示，其游離酸結構式如式IIb所示：

為克服產β-內酰胺酶細菌對化合物A所造成的耐藥性，人們研制出化合物A與化合物B組成的抗β-內酰胺酶抗菌素藥物組合物，例如，中國專利文獻CN1513457A中，公開了化合物A和化合物B重量比范圍為2∶1至8∶1的抗β-內酰胺酶抗菌素藥物組合物，該藥物組合物對產酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產生桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株的抗菌作用明顯優于單用化合物A或化合物B的效果。

中國專利文獻CN101648016A公開了一種β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺酶抗生素的藥物組合物，其中實驗例4公開了化合物A與化合物B（2:1）組合物中占藥物組合物含量為2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%和8.0%的水分對高分子雜質含量的影響。

中國專利文獻CN1543958A公開了一種增強抗菌作用的藥物組合物，組合物包括化合物A或者頭孢噻吩或其鹽與化合物B，化合物A或者頭孢噻吩或其鹽：化合物B的重量比為0.5～4：0.5～4。其中實施例4至實施例6分別公開了重量比為3:1、1.5:1和0.6:1的化合物A和化合物B組成的藥物組合物的粉針劑及其制備方法。該文獻的技術方案所要解決的技術問題是化合物A和頭孢噻吩鈉的耐藥問題。

中國專利文獻CN1557321A公開了一種化合物A和β-內酰胺酶抑制劑藥物組合物。實施例1至實施例14分別公開了重量比為1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1和16:1的化合物A和化合物B組成的藥物組合物的粉針劑和凍干劑。該文獻的技術方案所要解決的技術問題是化合物A的耐藥性問題，并擴展其抗菌譜。

中國專利文獻CN1729987A公開了化合物A與化合物B的重量比為15:1的注射用藥物組合物。該文獻的技術方案所要解決的是現有技術中由化合物A和化合物B組成的藥物組合物價格較高、患者不宜接受的問題。

本領域的技術人員已知，化合物A及化合物B原料，以及化合物A和化合物B按特定比例組成的藥物組合物，其在水溶液中pH值由于原料生產廠家不同，批次不同或者原料合成工藝、精制方法等的微小不同，往往會使多個批次的產品之間的pH值存在一定差異。

本發明的發明人在化合物A和化合物B組成的藥物組合物的制藥實踐中發現，將相同或不同廠家市售購得的相同或不同批次的化合物A和化合物B原料直接混合制成藥物組合物后，其在水溶解性、制成溶液的顏色、澄清度等均具有差異且部分批次不符合注射劑的相關要求；另外在長期穩定性保存過程中發現，不同批次的藥物組合物的穩定性存在較大的差異，并且部分批次產品藥物含量降低，有關物質含量明顯增加，影響到藥物的質量及用藥的有效性和安全性。本發明的發明人經過大量的驗證試驗意外而驚奇的發現，除需對原料進行進一步處理外，化合物A和化合物B的藥物組合物的長期穩定性受藥物組合物的酸堿度及有關物質含量的影響明顯，因此控制藥物組合物的酸堿度及有關物質含量對保證藥物組合物的質量具有十分重要的意義。

雖然現有技術CN101648016A公開了不同pH溶液對β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺酶抗生素的藥物組合物的影響，其中β-內酰胺酶抑制劑包含化合物B，β-內酰胺酶抗生素包含化合物A，其在實驗中將化合物B與化合物A的比例為1：2的藥物組合物分置于pH為3.0、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0的溶液中，于60℃放置36h，考察不同pH溶液對該藥物組合物的高分子雜質含量的影響，但是未對化合物A和化合物B的藥物組合物本身的酸堿度進行考察研究，也未對藥物組合物的有關物質含量進行考察研究。本發明的發明人在自己意外發現的基礎上，對化合物A和化合物B的藥物組合物的酸堿度及有關物質含量對藥物質量及長期穩定性的影響進行了深入的研究，并由此完成本發明。

發明內容