[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的九肽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310101455.8
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN103304631A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邦特·艾瑞卡·浩格;約翰·阿蒙德·艾里克森;約翰·希谷爾德·斯萬德森;歐斯汀·瑞克德爾
• 申請（專利權(quán)）人: 萊特克斯生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61K39/39;A61P35/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及肽或肽樣分子以及它們在治療中的用途，尤其是作為抗腫瘤劑以及作為包括腫瘤疫苗在內(nèi)的疫苗的佐劑的用途。

發(fā)明背景

肽及其衍生物長期以來被認(rèn)為是治療方面受關(guān)注的分子。多種生物使用肽作為它們的宿主防御機(jī)制的一部分。已經(jīng)從細(xì)菌和哺乳動物這樣不同的物種中分離了抗微生物肽。通常，這些肽具有凈正電荷并且在與細(xì)菌細(xì)胞膜的外部磷脂雙層相互作用時傾向于形成兩性的α-螺旋或β-折疊結(jié)構(gòu)。在大多數(shù)情況下，抗菌作用的詳細(xì)分子機(jī)制是未知的，但是被分類為L類(溶解)肽的某些肽被認(rèn)為與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，形成離子通道、孔或能破壞膜的穩(wěn)定性的其它結(jié)構(gòu)。

在一般種類的抗微生物溶解肽中，某些還表現(xiàn)出抗腫瘤活性。腫瘤細(xì)胞的真核細(xì)胞膜的性質(zhì)與原核生物細(xì)胞膜相似，并且假定這可以提供這些溶解肽在體內(nèi)對于腫瘤細(xì)胞的一定程度的選擇性。具有兩性特征和凈正電荷的肽的一些抗腫瘤活性在WO00/12542、WO01/66147、WO01/19852和Yang?et?al.Journal?of?Peptide?Science[2004],10,pp37-46(PMID:14959890)中有描述。通常，抗腫瘤活性需要的肽大于設(shè)計(jì)用于抗細(xì)菌用途的肽。在需要良好的靶細(xì)胞毒性和體內(nèi)選擇性之間進(jìn)行的平衡在產(chǎn)生有用的抗腫瘤肽中造成了特殊的問題，部分原因是在腫瘤細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的細(xì)胞膜之間仍存在高度的相似性。然而，人類和動物群體中癌癥的盛行和它在死亡率中的作用意味著對能有效對抗腫瘤的新藥物存在持續(xù)的需求。根除腫瘤或減小腫瘤大小或減少血液或淋巴系統(tǒng)中循環(huán)的癌細(xì)胞數(shù)在很多方面都是有利的：減少疼痛或不適、防止轉(zhuǎn)移、便于手術(shù)介入、延長生命。

在研究肽的生物學(xué)活性期間，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒定出了一小組分子，其表現(xiàn)出特別好的對抗一系列癌癥類型的活性并且對癌細(xì)胞比正常細(xì)胞具有良好的選擇性。

發(fā)明描述

如下文詳述，一種分子(LTX-315)是特別優(yōu)選的，并且因此按照本發(fā)明的第一方面，提供了具有SEQ?ID?NO:23的式的化合物或該化合物的鹽、酯或酰胺。

一方面，本發(fā)明提供了具有下列特征的化合物，優(yōu)選為肽：

a)由線性排列的9個氨基酸組成；

b)在那9個氨基酸之中，5個是陽離子性的且4個具有親脂性R基；

c)所述9個氨基酸中的至少一個是非遺傳編碼的氨基酸或遺傳編碼氨基酸的修飾過的衍生物；以及任選地

d)所述親脂性和陽離子性殘基的排列使得不多于兩個任一類型的殘基彼此相鄰；以及還任選地

e)所述分子包含兩對相鄰的陽離子氨基酸和一對或兩對相鄰的親脂性殘基。

陽離子氨基酸可以相同或不同，并且優(yōu)選為賴氨酸或精氨酸，但可以是組氨酸或在pH7.0時攜帶正電荷的任何非遺傳編碼的或修飾過的氨基酸。

合適的非遺傳編碼的陽離子氨基酸和修飾過的陽離子氨基酸包括賴氨酸、精氨酸和組氨酸的類似物，例如高賴氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸和高精氨酸以及三甲基賴氨酸和三甲基鳥氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-甲脒基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。

親脂性氨基酸(即具有親脂性R基的氨基酸)可以相同或不同，并且都具有R基，所述R基具有至少7個非氫原子、優(yōu)選至少8個或9個、更優(yōu)選至少10個非氫原子。本文將具有親脂性R基的氨基酸稱為親脂性氨基酸。通常所述親脂性R基具有至少一個、優(yōu)選兩個環(huán)狀基團(tuán)，所述兩個環(huán)狀基團(tuán)可以是稠合的或連接的。

所述親脂性R基可含有諸如O、N或S的雜原子，但通常不多于一個雜原子，優(yōu)選為氮。該R基優(yōu)選具有不多于2個極性R基，更優(yōu)選沒有或有一個極性R基，最優(yōu)選沒有極性R基。

色氨酸是優(yōu)選的親脂性氨基酸，所述分子優(yōu)選包含1-3個，更優(yōu)選包含2或3個，最優(yōu)選包含3個色氨酸殘基?？梢圆⑷氲钠渌z傳編碼的親脂性氨基酸是苯丙氨酸和酪氨酸。

優(yōu)選地，親脂性氨基酸中的一個是非遺傳編碼的氨基酸。最優(yōu)選地，所述分子由3個遺傳編碼的親脂性氨基酸、5個遺傳編碼的陽離子氨基酸和1個非遺傳編碼的親脂性氨基酸組成。在本文中，盡管嚴(yán)格來說D氨基酸不是遺傳編碼的，但是也不將其認(rèn)為是“非遺傳編碼的氨基酸”，所述“非遺傳編碼的氨基酸”不應(yīng)僅在立體特異性上，而應(yīng)該是在結(jié)構(gòu)上不同于20個遺傳編碼的L氨基酸。本發(fā)明的分子具有的氨基酸中的一些或全部可以以D型存在，然而優(yōu)選地，所有的氨基酸都是L型。