[發(fā)明專利]（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310098795.X
• 申請(qǐng)日: 2013-03-26
• 公開（公告）號(hào): CN103172511A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沙宇;沈思思;王呂鳴;程卯生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C59/64
• 分類號(hào): C07C59/64;C07C51/367;C07C51/09;C07C27/02
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法。

背景技術(shù)

（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸（I）是抗腫瘤藥物N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺（PHA739358）的關(guān)鍵側(cè)鏈，（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸中的手性碳原子是PHA739358中唯一的手性碳，也是制備其它很多化合物的原料或中間體，因此對(duì)（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成研究至關(guān)重要。

（Ⅰ）

?現(xiàn)有技術(shù)中，制備（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸采用甲基化試劑直接醚化，氯化鈉析晶的方法，此方法后處理操作復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、收率低，從制藥工藝學(xué)角度講，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，在（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成中（JACS?1950，72，1480），文獻(xiàn)報(bào)道的收率低，后處理繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法。其技術(shù)方案如下：從簡(jiǎn)單易得的扁桃酸為原料，經(jīng)醚化，或者經(jīng)酯化醚化、水解得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸。

本發(fā)明路線中化合物（Ⅰ）所示的（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法主要有以下2種：

方法1：以扁桃酸為原料進(jìn)行醚化反應(yīng)：在有機(jī)溶劑體系下，式（Ⅱ）所示的（R）-（-）-α-羥基苯乙酸與硫酸二甲酯在堿的存在下，25-95℃條件下進(jìn)行反應(yīng)。

所述的堿選自NaOH、KOH、Na₂CO₃?、K₂CO₃?、NaHCO₃?、KHCO_3?、三乙胺或吡啶。

所述的有機(jī)溶劑選自鹵代烷，水，腈類，丙酮，THF，DMF。

所述的通式（II）與所述的堿的摩爾比例為1：1-10；式（Ⅱ）與硫酸二甲酯的摩爾比例為1：1-10。

硫酸二甲酯的加料方式為雙滴加，堿溶液與硫酸二甲酯以恒定速度滴加，維持反應(yīng)酸調(diào)PH=5-9，同時(shí)滴加溫度控制在25-95℃，反應(yīng)溫度控制在25-95℃，優(yōu)選60-90℃。

?

（Ⅱ）?????????????????????????（Ⅰ）

方法2：以扁桃酸為原料進(jìn)行酯化醚化、水解得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸：

在有機(jī)溶劑體系中，式（Ⅱ）所示的（R）-（-）-α-羥基苯乙酸與硫酸二甲酯在25-95℃，優(yōu)選60-90℃條件下進(jìn)行反應(yīng)，得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸甲酯，然后在酸或堿的存在下使（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸甲酯的酯基水解。

所述的堿選自NaOH、KOH、Na₂CO₃?、K₂CO_3?、NaHCO₃?、KHCO_3、三乙胺或吡啶，所述的酸選自HCl、磷酸、硫酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬帷?/p>

所述的有機(jī)溶劑選自鹵代烷，醇類，腈類，丙酮，THF或DMF。

進(jìn)行酯化醚化反應(yīng)時(shí)，硫酸二甲酯加料方式為一次性加料，水解反應(yīng)條件為酸水解或堿水解，所述的通式（Ⅲ）與所述的堿或酸的摩爾比例為1：1-10；式（Ⅱ）與硫酸二甲酯的摩爾比例為1：1-10，通式（II）與所述的堿的摩爾比例為1：1-10。

?

（Ⅱ）?????????????????????????（Ⅲ）??????????????????（Ⅰ）

本發(fā)明對(duì)（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法進(jìn)行研究，其反應(yīng)路線操作簡(jiǎn)單，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，為多種藥物，尤其是抗腫瘤藥物PHA739358的制備提供了新方法，其中，得到的（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸為單一構(gòu)型R型，產(chǎn)品純度99%（HPLC），反應(yīng)收率可達(dá)50%以上。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳盡的說(shuō)明，本發(fā)明不局限于這些具體的實(shí)施例。

實(shí)施例1