[發明專利]（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201310098423.7
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN104072498A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 沙宇;沈思思;王呂鳴;孫金濤;程卯生
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法，

其特征在于，

路線1：

以甘氨酸為原料，經酯化、加成、酰化、環合，得（R）?-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再經兩次酰化、脫乙氧甲酰基保護得（R）-N?-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路線2：

以甘氨酸為原料，經酯化、加成、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)-?羧酸乙酯，再經酰化、脫Boc保護，生成的化合物與（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脫保護得（R）-N?-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路線3：

以甘氨酸為原料，經加成、酯化、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)-?羧酸乙酯，再經酰化、脫Boc保護，生成的化合物與（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脫保護得（R）-N?-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；

路線4：

以甘氨酸為原料，經酯化、加成、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5(4H,6H)-?羧酸乙酯，再經酰化、脫boc保護，生成的化合物與（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸酰化、脫保護得（R）-N?-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，各反應路線為：

路線1：

；

路線2：

；

路線3：

；

路線4：

?????。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：路線1、2、4中，在有機溶劑體系下，甘氨酸（1）與酰化試劑在醇溶液中10-80℃條件下進行反應，或者用酸催化方法在醇溶液中10-80℃條件下進行反應得甘氨酸乙酯鹽酸鹽（2）；所述的酰化試劑選自氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷，所述的酸選自硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、磷酸或三氟乙酸，所述的醇溶液為C1-C4的一元醇溶液

。

4.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，路線1、2、3、4中，在有機溶劑體系下，甘氨酸乙酯鹽酸鹽（2）與丙烯腈在堿的存在下30-100℃進行反應得氰乙基甘氨酸乙酯（3），甘氨酸乙酯鹽酸鹽（2）與丙烯腈的比例為1：1-5，甘氨酸乙酯鹽酸鹽（2）與堿的比例為1：1-5，所用堿為無機堿或有機堿，選自NaOH、KOH、Na₂CO_3?、K₂CO_3?、NaHCO_3?、KHCO_3?、三乙胺、吡啶或DIEA

。

5.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，路線1中，在有機溶劑體系下，(R)-N?-2-甲氧基-2-苯乙酰基)-氰乙基甘氨酸乙酯（5）在強堿的存在下30-100℃進行反應得(R)?-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈（6），所用堿選自NaOH、KOH、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或正丁基鋰，所述的式（5）與堿的比例為1：1-15

。