[發(fā)明專利]（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310098423.7
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN104072498A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沙宇;沈思思;王呂鳴;孫金濤;程卯生
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺（PHA739358）的合成方法。

背景技術(shù)

2000-2004年，Nerviano?Medical?Sciences旨在建立靶向激酶抑制劑化學(xué)庫，通過組合化學(xué)方法，設(shè)計結(jié)構(gòu)新穎并且與ATP具有氫鍵結(jié)合作用的激酶抑制，通過篩選最終發(fā)現(xiàn)了PHA739358。PHA739358在2004年首次作為Aurora?激酶抑制劑進入臨床試驗，目前處于固體和血液瘤的各種I?期和II期的研究中。臨床上，PHA739358作為蛋白激酶抑制劑（美國專利US2007191386A102,US2010022553A₁，國際專利WO2008052931A₁,WO2010009985A₂,中國專利CN1820009A，CN101410108，CN102105147）用于腫瘤的治療，治療過程中，PHA739358對于BCR-ABL抑制的T315I?ABL突變體也顯示出顯著的抑制能力，因此，可用于治療對伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病。

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在PHA739358的合成中，目前，沒有文獻報道其全合成，專利WO2005005427A₁報道的以通式（17）為原料，進行制備PHA739358，由于已知文獻的合成路線中沒有PHA739358的全合成，且已有的合成路線存在合成路線長，耗時長，成本高，收率低等缺陷。因此有必要開發(fā)一種新的制備方法，使其具有原料易得、反應(yīng)步驟短、后處理操作簡便、耗時短、收率高、總成本低的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的新的合成方法。

本發(fā)明是以簡單易得的甘氨酸為原料，經(jīng)加成、酯化、氨基保護、環(huán)合等反應(yīng)制得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，路線一、二、四收率可達25%以上，路線三收率可達20%以上。本發(fā)明具有反應(yīng)步驟短、后處理操作簡便、耗時短、收率高、總成本低的優(yōu)點。

本發(fā)明路線中PHA739358采用的合成路線主要有以下4種：

路線1是以甘氨酸為原料，經(jīng)酯化、加成、酰化、環(huán)合，得（R）-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再經(jīng)兩次酰化、脫乙氧甲酰基保護得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。

路線1：

式（2）所示的甘氨酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括在有機溶劑體系下，式（1）所示的甘氨酸與酰化試劑如氯化亞砜、草酰氯、三氯氧磷等在醇溶液中10-80℃條件下進行反應(yīng)；或者用酸催化方法在醇溶液中10-80℃條件下進行反應(yīng)，所用酸包括硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、磷酸、三氟乙酸等；二者所述的醇溶液均為C1-C4的一元醇溶液。

式（3）所示的氰乙基甘氨酸乙酯的制備方法，包括在有機溶劑體系下，式（2）所示的甘氨酸乙酯鹽酸鹽與丙烯腈在堿的存在下30-100℃進行反應(yīng)，所述的通式（2）與丙烯腈的比例為1：1-5，所述的通式（2）與堿的比例為1：1-5，所用堿選自無機堿或有機堿，如NaOH、KOH、Na₂CO_3?、K₂CO_3?、NaHCO_3?、KHCO_3?、三乙胺、吡啶、DIEA等。

式（6）所示的（R）-1-(2-甲氧基-2-苯乙酰基)-4-氧代吡咯烷-3-腈的制備方法，包括在有機溶劑體系下，式（5）所示的(R)-N?-（2-甲氧基-2-苯乙酰基)-氰乙基甘氨酸乙酯在強堿的存在下30-100℃進行反應(yīng)，所用堿選自NaOH、KOH、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰等，所述的式（5）與堿的比例為1：1-15。