[發(fā)明專利]注射用消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310097200.9
• 申請日: 2013-03-25
• 公開（公告）號: CN103142513A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高哲偉
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊鴦星科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/192
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽是消旋丁基苯酞的藥物前體，在體內(nèi)能夠快速的轉(zhuǎn)化為消旋丁基苯酞而發(fā)揮藥效。犬和大鼠靜脈注射消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽后，其在體內(nèi)能夠快速、完全地轉(zhuǎn)化為消旋丁基苯酞，血漿中消旋丁基苯酞暴露值與直接靜注消旋丁基苯酞的暴露值比，分別為97.4(大鼠)和112.5％(犬)。說明消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后，能夠快速和完全地轉(zhuǎn)化為消旋丁基苯酞，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與直接靜注消旋丁基苯酞的非常接近。此外，藥效學(xué)研究表明，消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽具有與消旋丁基苯酞相似或更強(qiáng)的生物效應(yīng)。

早在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所申請的專利CN01109795.7中就公開了消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽及其制法和用途，并提到了關(guān)于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，可以制成片劑、膠囊劑、針劑或凍干劑等，并在實(shí)施例中就公開了一種凍干劑的配方和制備方法，但未公開詳細(xì)的制備方法。

由于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽在中性和酸性水溶液中的穩(wěn)定性較差，在常規(guī)的凍干劑制備工藝中，或應(yīng)用專利CN01109795.7中公開的配方和制備方法，容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差。因此，對于消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針的制備工藝進(jìn)行了一系列的摸索。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決活性成分消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽在常規(guī)凍干劑的制備工藝中容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差的問題，提供了一種消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法。消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，其中通式I為：n＝1或2，M是鉀、鈉、鋰、鈣、鎂、鋅離子或苯胺基、芐氨基、嗎啉基和二乙胺基。

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法包括以下工藝步驟：

a)針劑可藥用輔料溶液的制備：稱取針劑可藥用輔料，加70％～80％注射用水，攪拌使溶解，用可藥用堿調(diào)節(jié)pH值至11.0～13.0；

b)稱取規(guī)定的消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽，溶解于上述針用輔料溶液中，混勻；

c)補(bǔ)充注射用水至規(guī)定體積，并用可藥用堿調(diào)節(jié)pH值至11.0～13.0；

d)無菌過濾，灌裝；

e)凍干。

注射用消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針，包含以下組分：消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽5％～95％，針用輔料5％～95％，以上各組分以重量計(jì)。

針用輔料可選低分子右旋糖酐、環(huán)糊精、可溶性淀粉、氯化鈉、肌醇、山梨醇、苯甲酸或纖維素類物質(zhì)中的一種或多種。

制備方法中，調(diào)節(jié)pH值至11.0～13.0的可藥用堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉等，或以上兩種或兩種以上的混合物。

制備方法中，工藝步驟d)無菌過濾，灌裝：按無菌操作法要求，終端過0.22μM的微孔濾膜，慮過除菌，灌裝于經(jīng)滅菌的安瓿瓶或西林瓶中。

制備方法中，工藝步驟e)凍干：將灌裝后的藥液，于-30℃～-50℃進(jìn)行預(yù)凍，待藥液溫度達(dá)-30℃～-50℃范圍內(nèi)時(shí)，保溫?cái)?shù)小時(shí)；在升溫至-35℃～0℃范圍內(nèi)，進(jìn)行升華干燥，經(jīng)一次或多次升溫、保溫過程，至0℃；再經(jīng)一次或多次升溫、保溫過程到20℃～50℃，保溫?cái)?shù)小時(shí)，即可出箱，如用西林瓶分裝進(jìn)行凍干，可進(jìn)行封口，包裝，即得。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：與專利CN01109795.7公開的配方和制備方法相比較，在制備工藝中應(yīng)用可藥用堿調(diào)節(jié)灌裝溶液的pH值至11.0～13.0，有效解決了消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針制劑在制備和存放過程中的穩(wěn)定性問題。

注射用消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針的質(zhì)量檢測方法：

消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽含量測定方法：取本品1支，加流動(dòng)相適量使溶解并用流動(dòng)相稀釋至100ml容量瓶中，濾過，即得供試品溶液；另精密稱取主藥對照品10mg于20ml容量瓶中，加流動(dòng)相適量使溶解并用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得對照品溶液。取供試品溶液與對照品溶液各10μL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

應(yīng)用專利CN01109795.7中公開的配方和制備方法，將實(shí)施例17設(shè)為對照例，具體處方見表1。