[發明專利]一種含雜環的三氟甲基酮化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310096520.2
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN103214413A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 吳豫生;鄒大鵬;李敬亞;郭瑞云;高劍昕;孫春霞;牛成山
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/75;C07D239/30;C07D237/12;C07D237/14;C07D333/56;C07D307/80
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明屬于有機物合成技術領域，具體涉及一種含雜環的三氟甲基酮化合物及其制備方法。

背景技術

三氟甲基酮化合物因是有效的酶抑制劑而引起越來越多的關注。目前，把三氟乙?；苯右氲接袡C分子的方法有很多，例如：1）付克酰基化反應；2）有機金屬試劑與三氟乙酸衍生物的反應；3）羧酸酯與TMS-CF₃的反應；4）Cd(CF₃)₂/RCOCl和AgCF₃/RCOCl體系；5）鈀催化交叉偶聯反應。但是，最傳統和最有用的方法是有機金屬試劑與三氟乙酸衍生物的反應。

在現有技術中，1956年，Dishart和Levine首次報道用格氏試劑與三氟乙酸反應一步合成三氟甲基酮化合物，但是，此反應需要大量過量的格氏試劑。1987年，Creary用三氟乙酸乙酯與格氏試劑或有機鋰試劑反應，得到了較高收率的烷基和苯基取代的三氟甲基酮化合物。早在1971年，Salvador用三氟乙酰胺與有機金屬試劑反應制得三氟甲基酮化合物。但是這類反應未得到進一步研究，至今沒有制備帶有取代基的吡啶及相關雜環的三氟甲基酮化合物的普遍方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種潛在的能作為酶抑制劑的含雜環的三氟甲基酮化合物。

本發明的另一個目的是提供一種含雜環的三氟甲基酮化合物的制備方法，一步合成含雜環的三氟甲基酮化合物，操作簡單，產率高。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種含雜環的三氟甲基酮化合物，所述三氟甲基酮化合物的結構式為：

其中：R₁為氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧羰基氨基或氫，R₂為氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧羰基氨基。

式4和式5中，三氟乙酰基的取代位為2位或3位，R₁和R₂的取代位為4位、5位、6位或7位。

一種含雜環的三氟甲基酮化合物的制備方法，包括下列步驟：

1）將帶有R₁、R₂和R₃的雜環化合物溶于溶劑中，在惰性氣體保護下加入有機鋰試劑，使鋰元素與雜環化合物的摩爾比為（10～30）：（5～10），在-78～-10℃條件下反應0.5～4h，得有機鋰中間體；

2）在步驟1）所得有機鋰中間體中加入N-三氟乙?；鶈徇筃-三氟乙酰基嗎啉與步驟1）中加入的雜環化合物的摩爾比為（10～15）：（5～10），在-78～0℃條件下反應0.5～2h，后在-78℃～20℃條件下用淬滅劑淬滅反應，將反應產物進行分離，即得；

其中，所述雜環化合物的雜環類型為吡啶、嘧啶、噠嗪、苯并噻吩或苯并呋喃，R₃為溴或氫。

所述有機鋰試劑為正丁基鋰（n-BuLi）或由以下方法制得：

在-78～0℃，惰性氣體保護下，將親鋰有機物溶于溶劑中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基鋰，使正丁基鋰與親鋰有機物的摩爾比為（10～30）：（10～24.2），在0℃下反應30～40min，即得。

所述親鋰有機物為二異丙基胺（LDA）、2,2,6,6-四甲基哌啶（TMP）、四甲基乙二胺（TMEDA）和N,N-二甲基乙醇胺（DMEA）中的任意一種。

所述溶劑為甲苯、正己烷、乙醚、四氫呋喃（THF）和2-甲基四氫呋喃中的任意一種或組合。

所述淬滅劑為水或飽和的氯化銨溶液。

步驟2）中所述分離的方法為：將反應產物用萃取劑萃取后合并有機相，該有機相經干燥、過濾、旋干后，進行柱色譜分離。

所述萃取劑為乙酸乙酯；所述柱色譜分離是以石油醚：乙酸乙酯=2:1～40:1為展開劑。

所述N-三氟乙?；鶈徇怯梢韵路椒ㄖ苽涞模?!-- SIPO -->

a.冰水浴條件下，在嗎啉與三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、嗎啉與三乙胺的摩爾比為11:10:10，0℃反應30min后，將溫度升至室溫攪拌過夜，得反應產物；

b.將步驟a所得反應產物加水，用乙醚萃取后合并有機相，該有機相經干燥、過濾、旋干后，以石油醚：乙酸乙酯=5:1～10:1為展開劑進行柱色譜分離，即得。