[發(fā)明專利]一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310096520.2
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN103214413A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳豫生;鄒大鵬;李敬亞;郭瑞云;高劍昕;孫春霞;牛成山
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/75;C07D239/30;C07D237/12;C07D237/14;C07D333/56;C07D307/80
• 代理公司: 鄭州睿信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

1.一種含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，其特征在于：所述三氟甲基酮化合物的結(jié)構(gòu)式為：

其中：R₁為氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧羰基氨基或氫，R₂為氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或叔丁氧羰基氨基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物，其特征在于：式4和式5中，三氟乙酰基的取代位為2位或3位，R₁和R₂的取代位為4位、5位、6位或7位。

3.一種如權(quán)利要求1所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：包括下列步驟：

1）將帶有R₁、R₂和R₃的雜環(huán)化合物溶于溶劑中，在惰性氣體保護下加入有機鋰試劑，使鋰元素與雜環(huán)化合物的摩爾比為（10～30）：（5～10），在-78～-10℃條件下反應(yīng)0.5～4h，得有機鋰中間體；

2）在步驟1）所得有機鋰中間體中加入N-三氟乙酰基嗎啉，使N-三氟乙酰基嗎啉與步驟1）中加入的雜環(huán)化合物的摩爾比為（10～15）：（5～10），在-78～0℃條件下反應(yīng)0.5～2h，后在-78℃～20℃條件下用淬滅劑淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物進行分離，即得；

其中，所述雜環(huán)化合物的雜環(huán)類型為吡啶、嘧啶、噠嗪、苯并噻吩或苯并呋喃，R₃為溴或氫。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述有機鋰試劑為正丁基鋰或由以下方法制得：

在-78～0℃，惰性氣體保護下，將親鋰有機物溶于溶劑中得混合溶液，在所得混合溶液中滴加正丁基鋰，使正丁基鋰與親鋰有機物的摩爾比為（10～30）：（10～24.2），在0℃下反應(yīng)30～40min，即得。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述親鋰有機物為二異丙基胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、四甲基乙二胺和N,N-二甲基乙醇胺中的任意一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述溶劑為甲苯、正己烷、乙醚、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的任意一種或組合。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述淬滅劑為水或飽和的氯化銨溶液。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：步驟2）中所述分離的方法為：將反應(yīng)產(chǎn)物用萃取劑萃取后合并有機相，該有機相經(jīng)干燥、過濾、旋干后，進行柱色譜分離。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述萃取劑為乙酸乙酯；所述柱色譜分離是以石油醚：乙酸乙酯=2:1～40:1為展開劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含雜環(huán)的三氟甲基酮化合物的制備方法，其特征在于：所述N-三氟乙酰基嗎啉是由以下方法制備的：

a.冰水浴條件下，在嗎啉與三乙胺的混合液中加入三氟乙酸酐，使三氟乙酸酐、嗎啉與三乙胺的摩爾比為11:10:10，0℃反應(yīng)30min后，將溫度升至室溫攪拌過夜，得反應(yīng)產(chǎn)物；

b.將步驟a所得反應(yīng)產(chǎn)物加水，用乙醚萃取后合并有機相，該有機相經(jīng)干燥、過濾、旋干后，以石油醚：乙酸乙酯=5:1～10:1為展開劑進行柱色譜分離，即得。