[發(fā)明專利]制備{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310096453.4
• 申請(qǐng)日: 2005-11-03
• 公開（公告）號(hào): CN103130834A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.M.麥納馬拉;L.馬蒂;J.D.羅森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默沙東公司
• 主分類號(hào): C07F9/6558
• 分類號(hào): C07F9/6558
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;楊思捷

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00580038036.8、申請(qǐng)日為2005年11月3日的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸-一種aprepitant的膦酰胺酸衍生物及其可藥用鹽的方法。?

所述化合物可用作治療劑，特別是P物質(zhì)(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑。?

背景技術(shù)

具有治療用途的該化合物公開在U.S.專利5,691,336和5,780,467中，這兩篇專利還公開了制備該化合物的方法。與以前已知的方法相反，本發(fā)明提供了以較高產(chǎn)率和純度制備該化合物的更實(shí)際和更經(jīng)濟(jì)的方法。因此，需要這樣的制備該化合物的方法，該方法是成本節(jié)約的，能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，并且利用易于獲得的試劑。?

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述?

本發(fā)明涉及制備式I化合物及其可藥用鹽的方法：?

所述方法是通過(guò)將相應(yīng)的一-O-芐基磷酸酯化合物進(jìn)行催化還原而實(shí)現(xiàn)的。?

本發(fā)明還涉及用于提高式Ia化合物純度的沉淀方法：?

發(fā)明詳述?

本發(fā)明涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法：?

所述方法包括：?

將式II化合物催化還原：?

其中Bn是芐基，?

所述還原任選在可藥用鹽的抗衡離子存在下進(jìn)行，?

以生成式Ia化合物或其可藥用鹽。?

本發(fā)明涉及制備式I化合物或其可藥用鹽的方法：?

所述方法包括：?

(1)將式III化合物：?

與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物：?

其中Bn是芐基；和?

(2)將式II化合物在可藥用鹽的抗衡離子存在下催化還原，以生成式Ia化合物。?

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：?

所述方法包括：?

將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原：?

其中Bn是芐基，?

以生成式Ia的化合物。?

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法：?

所述方法包括：?

(1)將式III化合物：?

與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產(chǎn)物與甲醇接觸以生成式II化合物：?

其中Bn是芐基；和?

(2)將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原，以生成式Ia化合物。?

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于將式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸的步驟，所述位阻胺是六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)、六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、戊醇鉀(potassium?amylate)、二異丙基氨基鋰(LDA)、四甲基哌啶鋰(LiTMP)、仲丁基鋰或叔丁基鋰。在?該實(shí)施方案內(nèi)，位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)和六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)。在該實(shí)施方案內(nèi)，位阻堿是六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)。?

用于進(jìn)行將式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸的步驟的溶劑包括有機(jī)溶劑。在該實(shí)施方案內(nèi)，有機(jī)溶劑選自甲苯、四氫呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)和甲基叔丁基醚。在該實(shí)施方案內(nèi)，有機(jī)溶劑是四氫呋喃。?