[發明專利]制備{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氫-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法

無效

• 申請號: 201310096453.4
• 申請日: 2005-11-03
• 公開（公告）號: CN103130834A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: J.M.麥納馬拉;L.馬蒂;J.D.羅森
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;楊思捷

1.制備式I化合物或其可藥用鹽的方法：

所述方法包括：

將式II化合物催化還原：

其中Bn是芐基，

所述還原任選在可藥用鹽的抗衡離子存在下進行，

以生成式Ia化合物或其可藥用鹽。

2.權利要求1的方法，所述方法包括制備式Ia化合物的方法

所述方法包括：

將式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化還原：

其中Bn是芐基，

以生成式Ia的化合物。

3.權利要求1或2的方法，所述方法還包括將式III化合物：

與焦磷酸四芐酯在位阻堿存在下接觸，以及將所得產物與甲醇接觸以生成式II化合物：

其中Bn是芐基。

4.權利要求3的方法，其中所述位阻堿選自：六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、四甲基哌啶鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。

5.權利要求4的方法，其中所述位阻堿選自：六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基氨基鋰和四甲基哌啶鋰。

6.權利要求5的方法，其中所述位阻堿選自：六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀和六甲基二硅氮烷鋰。

7.權利要求6的方法，其中所述位阻堿是六甲基二硅氮烷鈉。

8.權利要求1-7任一項的方法，其中式II化合物的催化還原包括用鈀催化劑、鉑催化劑或釕催化劑進行催化氫化。

9.權利要求8的方法，其中式II化合物的催化還原包括用選自下列的鈀催化劑進行催化氫化：披鈀碳、以氧化鋁為載體的鈀、以硫酸鋇為載體的鈀、以碳酸鈣為載體的鈀、以碳酸鋇為載體的鈀、以碳酸鍶為載體的鈀、以二氧化硅為載體的鈀和以碳為載體的氫氧化鈀。

10.權利要求9的方法，其中式II化合物的催化還原包括用是披鈀碳催化劑的鈀催化劑進行催化氫化。

11.權利要求1-10任一項的方法，所述方法還包括將式I或式Ia化合物與三烷基膦接觸。

12.權利要求2的方法，所述方法還包括將式Ia化合物在甲醇中的溶液與包括乙腈的反溶劑接觸以獲得作為固體的式Ia化合物。

13.權利要求12的方法，其中所述反溶劑包括乙腈和選自下列的醇：乙醇、異丙醇、異丁醇和正丁醇。

14.權利要求13的方法，其中所述反溶劑包括乙腈和乙醇。

15.下式的化合物

或其鹽。