[發(fā)明專利]一種(S)-泮托拉唑鈉二水合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310096327.9
• 申請日: 2013-03-23
• 公開（公告）號: CN103242294A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 譚珍友;黃愛君;邵廣志
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東華南藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 深圳市惠邦知識產(chǎn)權(quán)代理事務所 44271
• 代理人: 孫菊梅

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體涉及(S)-泮托拉唑鈉二水合物及其制備方法。

背景技術

化合物(S)-泮托拉唑其化學通用名為(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2--吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑，(S)-泮托拉唑及其藥用鹽描述于CN1822835A。泮托拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+-ATP酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié)合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟，該作用呈劑量依賴性并使基礎和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。(S)-泮托拉唑可以像埃索美拉唑一樣作為質(zhì)子泵抑制劑研究用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病如：胃食管反流、胃炎、急性胃粘膜病變、胃潰瘍、復合性胃潰瘍、十二指腸炎、十二指腸潰瘍等急性上消化道出血和佐-艾氏綜合癥。美國專利US5888535中描述(S)-泮托拉唑鈉具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構(gòu)體更強的抑制胃酸分泌的作用，療效好且毒副作用低，有較大的臨床治療優(yōu)勢。在一般意義上說，(S)-泮托拉唑鈉可以在哺乳動物特別是人中用于預防和治療與胃酸有關的疾病。

國際專利申請WO94/24867和WO94/25028公開了化合物(-)-和(+)-泮托拉唑用于治療人類胃病的用途。

國際專利申請WO2004/051511、WO2005/070426、US2006/0216346、WO2004013126（CN1671691）等公開了(S)-泮托拉唑鈉的制備方法，采用甲基異丁基甲酮和異丙醇作成鹽溶劑、30%氫氧化鈉溶液作成鹽試劑，先成鹽后冷卻析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉水合物，含水量在2.0％～12.0％之間。

中國專利CN101597277公開了以甲醇鈉作成鹽試劑、甲醇作成鹽溶劑先成鹽，經(jīng)升溫濃縮溶劑，乙醚作析晶溶劑再進行析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

中國專利CN101250181公開了以氫化鈉作成鹽試劑，四氫呋喃作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽后析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

中國專利申請CN102382103以異丙醇作成鹽溶劑，1g/ml?NaOH溶液作成鹽試劑，叔丁基甲醚作析晶溶劑，先成鹽后析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

文獻《齊魯藥事》2009，28（12）：745～746公開了以丁酮作成鹽溶劑，30％NaOH溶液作成鹽試劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽后析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

上述專利或文獻所公開制備的(S)-泮托拉唑鈉水合物并不是一個穩(wěn)定的形態(tài)，產(chǎn)物具有吸濕性，含幾種水合物共同存在，在室溫下放置容易吸濕或失水而結(jié)塊，產(chǎn)品外觀顏色會慢慢加深，存放一周會轉(zhuǎn)變成紅棕色，并形成大量的分解產(chǎn)物，分析原因應該是由于成鹽后不能完全打散析晶導致。

國際專利申請WO2006/064249公開了以2.1%NaOH溶液作成鹽試劑，丙酮作溶劑，乙酸乙酯或異丙醚作析晶溶劑的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉一水合物和倍半水合物。

中國專利申請CN101250180公開了以甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉作成鹽試劑，C_1～4烷基醇作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽后析晶的工藝制備無定形(S)-泮托拉唑鈉，其水分范圍為0.1％～1.9％。

中國專利申請CN102584790公開了以氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉作成鹽試劑，C_1～4烷基乙酸酯作成鹽溶劑，乙醚作析晶溶劑，先成鹽后析晶的工藝制備(S)-泮托拉唑鈉三水合物的方法，其水分范圍為12.1％～15.0％。

上述專利或文獻中公開的制備(S)-泮托拉唑鈉無水合物、一水合物、倍半水合物、三水合物的方法中，均是采用先成鹽后析晶的制備方法：先在一種或兩種極性有機溶劑中用金屬鈉鹽的堿性化合物成鹽，再用非極性溶劑（如乙醚、叔丁基甲醚甲醚、異丙醚）析晶。此方法存在加入非極性溶劑時易發(fā)生成油，而成油后所需非極性析晶溶劑用量大，同時由于物料粘性強，易粘附于反應設備和攪拌槳，不能完全析晶，所得鈉鹽粘性強，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述技術缺陷，本發(fā)明人對（S）-泮托拉唑的成鹽和析晶工藝進行了大量研究，并通過制備工藝的比較，預料不到地發(fā)現(xiàn)：以二氯甲烷為溶劑，在低溫條件下協(xié)同進行成鹽和析晶后，經(jīng)過簡單的處理即可得到純度高且性質(zhì)穩(wěn)定的(S)-泮托拉唑鈉二水合物，并適于工業(yè)化放大生產(chǎn)，因此提出了本發(fā)明。

本發(fā)明的目的之一在于公開了一種穩(wěn)定性較強，高純度結(jié)晶態(tài)的(S)-泮托拉唑鈉二水合物。