[發(fā)明專利]一種能同時抑制VEGFR和EGFR受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310096031.7
• 申請日: 2013-03-22
• 公開（公告）號: CN103159743A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 常州費洛斯藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/12
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一種化合物，該化合物的特征在于可以同時抑制血管內(nèi)皮生長因子受體家族激酶（VEGFRs）和表皮生長因子受體激酶（EGFRs），具有高效的抗腫瘤以及抗炎癥活性，具體說為一種能同時抑制VEGFR?和EGFR?受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）又稱為血管滲透性因子和血管增殖因子，迄今為止，VEGF被確認具有高度特異，及有效的促新生血管形成作用。研究表明，VEGF不僅誘導了內(nèi)皮細胞的移行，并且刺激產(chǎn)生一系列的蛋白產(chǎn)物參加血管外基質(zhì)的降解，這些功能使VEGF具有在生理和病理條件下起調(diào)節(jié)血管新生的主要作用。

VEGF選擇性直接作用于血管內(nèi)皮細胞膜上的兩種亞型酪氨酸激酶受體Flt-1（又稱VEGFR-1）和KDR（又稱VEGFR-2），一般認為只有血管內(nèi)皮細胞表達這兩種受體。VEGF結(jié)合到其酪氨酸激酶受體可誘發(fā)多種生物活性，如細胞增殖、遷移和血管生成。這個家族的受體包括VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR3。VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR3表達主要限于腫瘤淋巴管和血管。血管新生是腫瘤生長的必備條件，大量研究證明VEGF在腫瘤變化進程中起到關(guān)鍵作用。VEGF的表達與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量密切相關(guān)。許多動物實驗已證實血管生成抑制劑能明顯抑制腫瘤生長。大多數(shù)學者認為這是腫瘤治療中干預治療的一個極有潛力的方法。抑制腫瘤的新生血管，可能成為治療腫瘤特別是實體腫瘤的一種有效方法。

表皮生長因子受體（EGFRs）是表皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體。EGFRs屬于ErbB酪氨酸激酶型受體家族的一種，該家族包括EGFR?(ErbB-1),?HER2/c-neu?(ErbB-2),?Her?3?(ErbB-3)?和?Her?4?(ErbB-4)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面。受EGFR調(diào)節(jié)的信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFRs的高表達或異常表達。EGFRs與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)。EGFRs的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用，膠質(zhì)細胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFRs的過表達。對膠質(zhì)細胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFRs的高表達主要與其基因擴增有關(guān)。許多腫瘤中有突變型EGFRs存在，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFRs突變型。突變型EGFRs的作用可能包括：具有配體非依賴型受體的細胞持續(xù)活化；由于EGFRs的某些結(jié)構(gòu)域缺失而導致受體下調(diào)機制的破壞；異常信號傳導通路的激活；細胞凋亡的抑制等。EGFRs的配體對細胞內(nèi)信號傳導有很大影響。EGFRs的配體通過自分泌形式激活EGFRs促進細胞增殖，他們的共表達往往預示腫瘤預后不良。?

目前已知的抗癌藥物靶點和通路以及它們各自對應的小分子化合物和大分子生物藥物多為針對VEGFRs受體激酶家族或者EGFRs受體激酶家族其中一個的單一靶點藥物。?這些單一靶點對應的藥物很多作為首選癌癥治療方案對一些早期的癌癥具有一定的抑制作用。?但是對于晚期和機理復雜的癌癥這些藥物或多或少存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足。值得注意的是，療效顯著的藥物往往具有多靶點的特征。但因為在研發(fā)和優(yōu)化的階段并沒有針對和兼顧多個靶點，現(xiàn)有的藥物都不具備同時有效抑制VEGFRs和EGFRs兩個靶點和通路的特性。多靶點研究代表了各大跨國醫(yī)藥公司和研究單位最新的藥物研發(fā)方向。輝瑞于2006年上市的索坦（Sutent）雖然以多靶點為研發(fā)方向但缺乏導向性，在抑制相關(guān)癌癥靶點和信號通路的同時也抑制了其它正常通路的信號從而具有較高毒副作用。?通過選擇與病理相關(guān)的多個通路以及通路中的靶點和它們所對應的藥物進行組合和篩選。混合藥物在療效和耐藥方面會有明顯的提高，但是不可避免地增加了藥物吸收和代謝的復雜性和不確定性以及藥物之間的相互作用和影響。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有藥物只針對單一藥物靶點，同時對于晚期和機理復雜的癌癥這些藥物存在著活性偏低和易產(chǎn)生耐藥性等不足活性較低的缺點，本發(fā)明的主要目的在于提供一種能同時抑制VEGFR?和EGFR?受體激酶家族的小分子抑制劑化合物及其制備方法，以解決上述問題。

該化合物的制備方法如下：

首先，將3-（6-氯-嘧啶-4?-氨基）苯酚（1mL）（0.085克，0.38毫摩爾）和7?-?氨基-5?-?甲氧基苯并呋喃（0.056克，0.38毫摩爾）在2-乙氧基乙醇的制備的混合物，在150℃下攪拌過夜；