[發(fā)明專(zhuān)利]鹽酸羥胺制備拉呋替丁的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310094737.X
• 申請(qǐng)日: 2013-03-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103130782A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅宣德;王高翔;趙寅堡
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京國(guó)聯(lián)誠(chéng)輝醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/12
• 代理公司: 北京愛(ài)普納杰專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及拉呋替丁的新的化學(xué)合成方法，更具體的說(shuō)是利用鹽酸羥胺作為胺解試劑制備拉呋替丁的方法。

背景技術(shù)

拉呋替丁，化學(xué)名稱(chēng)為：(+/–)-2-[(2-呋喃基甲基)亞磺酰基]-N-[4-[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧代-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺，分子式：C₂₂H₂₉N₃O₄S，分子量：431.55，結(jié)構(gòu)式如下：

拉呋替丁是一種強(qiáng)效、長(zhǎng)效的第二代組胺H₂受體拮抗劑，由日本富士公司（Fujirebio）和大鵬公司（Taiho）共同開(kāi)發(fā)，分別以商品名Storga和Protecadin上市。

富士公司的原始專(zhuān)利JP56434，EP0282077，US4912101以及之后改進(jìn)法JP05-59045報(bào)道了制備拉呋替丁的方法。這些專(zhuān)利均采用Gabriel合成法制備伯胺，然后與活性脂中間體縮合制備拉呋替丁。具體操作涉及首先經(jīng)多步反應(yīng)制備N(xiāo)-(4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代)-2-烯丁基)鄰苯二甲酰亞胺中間體(式4化合物)，再利用NH₂NH₂·H₂O肼解(Ing-Manske反應(yīng))制備Z-[4-(4-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-2-丁烯-1-胺(式2化合物),最后式2化合物再與2-呋喃甲基亞磺酰基乙酸對(duì)硝基苯酚酯(式3化合物)縮合制備拉呋替丁(式1化合物)。綜合專(zhuān)利描述利用Gabriel合成法制備拉呋替丁的工藝如下：

WO9213854描述了使用式4化合物和酸(如馬來(lái)酸、草酸、磷酸等)成鹽后重結(jié)晶精制的方法，得到式4化合物的鹽，以便于中間體的純化和貯運(yùn)，使用前用堿(如氫氧化鈉)分解鹽(如馬來(lái)酸鹽式6化合物)后可以得到純度較高的式2化合物。因此，工藝進(jìn)一步簡(jiǎn)化為以式5的馬來(lái)酸鹽為起始原料經(jīng)3步反應(yīng)制備拉呋替丁。

目前世界大多采用這個(gè)合成路線(xiàn)制備拉呋替丁。然而該方法也有明顯缺點(diǎn)，表現(xiàn)為含量低(<98%)，純度低，不純物含量超標(biāo)(按照高效液相色譜的檢測(cè)，粗品拉呋替丁中含1.5–2.0%的雜質(zhì))，要經(jīng)過(guò)反復(fù)重結(jié)晶才能合格，導(dǎo)致成本升高。根據(jù)文獻(xiàn)(梯度洗脫反相高效液相色譜法測(cè)定拉呋替丁純度及含量《藥物分析雜志》2005年第25卷第7期831-834頁(yè))公布的HPLC-MS雜質(zhì)分析研究結(jié)果表明，主要雜質(zhì)是二氫拉呋替丁(式7化合物)，由二氫胺(式8化合物)引入，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

目前國(guó)內(nèi)各制劑廠(chǎng)家多依靠進(jìn)口原料藥拉呋替丁分裝，導(dǎo)致該產(chǎn)品價(jià)格居高不下。因此，迫切需要解決原料藥自研問(wèn)題，提高純度和收率，降低成本。提高純度特別是將雜質(zhì)二氫拉呋替丁(式7化合物)去除或者控制在一個(gè)合格的范圍(ICH要求對(duì)超過(guò)0.1%的單個(gè)雜質(zhì)加以控制，并考慮其用藥安全性影響)成為解決問(wèn)題的關(guān)鍵。

解決問(wèn)題的途徑有二：1、純化國(guó)內(nèi)現(xiàn)有產(chǎn)品，專(zhuān)利CN102702181描述了改進(jìn)純化的方法，但操作繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；2、改進(jìn)合成工藝，減少二氫胺(式8化合物)的生成，更具體的說(shuō)控制二氫拉呋替丁(式7化合物)的產(chǎn)生，甚至不產(chǎn)生。

Ishi，Aleihisa?etal采取添加含雙鍵的化合物以抑制式7化合物中雙鍵被還原(JP07010817)，如順丁烯二醇(31當(dāng)量)、1-己烯(1–10當(dāng)量)。此外充氮?dú)庀码陆庖材芙档褪?化合物的生成量。但是添加物會(huì)增加成本，且不能完全消除還原物的生成。

Guzjar，Mukund?Keshav?etal用甲胺代替水合肼，室溫下在水和甲醇中進(jìn)行胺解，隨之氫氧化鉀處理，使雜質(zhì)總量降到小于0.2%（IN?2009?Mu00749）。北京雙鶴藥業(yè)公司的周宜遂等也用甲胺在乙醇-水中15℃，反應(yīng)7小時(shí)，隨之用氫氧化鈉處理無(wú)二氫拉呋替丁產(chǎn)生（CN?102212060），然而甲胺溶液含量不穩(wěn)定，要適時(shí)測(cè)定。

最近題為“純拉呋替丁的工業(yè)化制備工藝”中公布了用脂肪族多胺胺解，例如用乙二胺進(jìn)行胺解制備式2化合物，隨后再與活性酯酰胺化生成拉呋替丁，該方法不產(chǎn)生二氫拉呋替丁（IN?2010?MU00931A）。然而，多添加化合物必然增加成本。