[發(fā)明專利]阿奇霉素滴眼液及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310092897.0
• 申請(qǐng)日: 2013-03-22
• 公開（公告）號(hào): CN104055729A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳中亞;陶濤;趙雁;印璽璟;高大林;謝雙;李丹丹;柴旭煜;王威
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/7052;A61K47/34;A61P31/04;A61P27/02
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及滴眼液及其制備方法，具體涉及阿奇霉素滴眼液及其制備方法。

背景技術(shù)

阿奇霉素（Azithromycin,C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量748.99）為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是目前臨床應(yīng)用比較成熟的品種，與母體原料紅霉素相比，對(duì)酸較穩(wěn)定，抗菌譜廣，半衰期長(zhǎng)，服用方便，療程和用量遠(yuǎn)低于紅霉素，不良反應(yīng)少。

阿奇霉素抗菌作用的機(jī)制，是通過與敏感微生物的50S核糖體亞單位結(jié)合，從而干擾其蛋白質(zhì)的合成。阿奇霉素具有廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體、致密螺旋體和立克次體等。

正常人眼結(jié)膜囊有多種微生物，但不致病，在特定的情況下，如局部或全身防御功能低下，眼外傷等，則會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，引發(fā)結(jié)膜或角膜的感染，角膜炎、結(jié)膜炎等眼科疾病。常見的眼科致病菌包括革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體等。雖然阿奇霉素片劑、膠囊、顆粒劑等制劑已有較廣泛的應(yīng)用，但是全身用藥時(shí)，容易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，并且由于血-眼房水屏障，吸收進(jìn)入眼部組織的藥物濃度低，所以開發(fā)眼用局部給藥系統(tǒng)，具有重要的臨床意義。

當(dāng)前臨床常見眼科局部給藥方式以滴眼液、眼膏等傳統(tǒng)劑型為主，滴眼液作為眼科最常用局部給藥劑型，滴入眼內(nèi)后，數(shù)分鐘內(nèi)被淚液大量稀釋，因此需增加給藥頻率，使用不便；且部分滴眼液經(jīng)鼻淚管進(jìn)入全身血液循環(huán)，易引起不良反應(yīng)；

眼膏劑雖然可以避免滴眼液易引起全身不良反應(yīng)的缺陷，但其易影響視力、美觀，并且容易污染衣被，因此患者接受性差。

眼用凝膠采用水性基質(zhì)，具有良好的生物相容性，可以延長(zhǎng)藥物的滯留時(shí)間，增加藥物的作用時(shí)間，此外還可以降低藥物對(duì)眼球的摩擦并克服視力模糊的問題。

結(jié)冷膠（Gellangum）是一種微生物胞外多糖，是通過發(fā)酵生成的水溶性聚合物，最初由美國(guó)Kelco公司生產(chǎn)。結(jié)冷膠的基本骨架是由D-葡萄糖，D-葡萄糖醛酸，D-葡萄糖和L-鼠李糖四個(gè)糖分子以糖苷鍵首位相連構(gòu)成，具有雙螺旋結(jié)構(gòu)。天然結(jié)冷膠是部分發(fā)生酯化的產(chǎn)品，含有O-酰基（甘油酰基和乙酰基），但是商品化結(jié)冷膠通過對(duì)天然結(jié)冷膠堿處理完全除去乙酰基，得到的去酰基結(jié)冷膠。結(jié)冷膠具有雙螺旋結(jié)構(gòu)，其顯著特點(diǎn)是可以和一價(jià)或二價(jià)陽離子作用形成凝膠。結(jié)冷膠一旦接觸生理濃度的陽離子（Na⁺，K⁺，Ca²⁺），結(jié)構(gòu)中的葡糖醛酸被中和，即發(fā)生陽離子介導(dǎo)的凝聚，產(chǎn)生溶液-凝膠相變，其膠凝能力受陽離子類型、陽離子濃度及其自身濃度的影響，二價(jià)陽離子比一價(jià)陽離子促進(jìn)結(jié)冷膠凝聚的能力強(qiáng)：二價(jià)陽離子使結(jié)冷膠形成熱不可逆性凝膠，一價(jià)陽離子使結(jié)冷膠形成熱可逆性凝膠。在同等濃度的陽離子存在時(shí)，pH4.0-8.0時(shí)結(jié)冷膠形成的凝膠強(qiáng)度幾乎不隨pH變化。Merck公司推出的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液TimopticXE，以結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)，提高了眼部生物利用度，并減少了患者的用藥次數(shù)。但是，單獨(dú)使用結(jié)冷膠作為眼用基質(zhì)，往往存在粘度過大，造成給藥困難、給藥劑量不準(zhǔn)，或是異物感的問題。

泊洛沙姆407是藥典收載的高分子輔料，具有很高的安全性，無刺激性和過敏性，生物相容性好。一定濃度的泊洛沙姆407水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)。即在冷藏溫度下為自由流動(dòng)的液體而在室溫或體溫時(shí)形成透明的凝膠。但單獨(dú)使用泊洛沙姆407無法獲得理想的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變溫度。如25%（w/w）泊洛沙姆407在室溫條件下即已形成凝膠，需冷藏使之轉(zhuǎn)化為液體后方可使用。這不僅為患者用藥帶來了極大的不便，而且制劑溫度過低對(duì)眼睛造成刺激，引起流淚、眨眼等生理反應(yīng)促進(jìn)藥物消除，不利于提高藥物的局部生物利用度。專利CN101444477A報(bào)道采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作為溫度敏感型基質(zhì)來制備阿奇霉素滴眼液，可以調(diào)節(jié)單獨(dú)使用泊洛沙姆407膠凝溫度過低的缺陷。但是，使用溫度敏感材料作為眼用凝膠基質(zhì)，在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中可能存在老化問題。

因此，如何制備具有溫度敏感和離子敏感雙重性質(zhì)的眼用制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，是眼用制劑領(lǐng)域亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種阿奇霉素滴眼液及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷。

本發(fā)明所述的阿奇霉素滴眼液，以所述阿奇霉素滴眼液的總重量計(jì)，各個(gè)組分的百分比為：

優(yōu)選為：