[發明專利]骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201310091552.3
• 申請日: 2013-03-21
• 公開（公告）號: CN103142642A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 王明剛;陳陽生;任莉
• 申請（專利權）人: 青島正大海爾制藥有限公司
• 主分類號: A61K33/10
• 分類號: A61K33/10;A61K9/16;A61K47/34;A61K47/18;A61P3/02;A61P3/14;A61P19/10;A61P19/08;A61P17/06;A61K31/593
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 陳新勝

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒及其制備方法。

背景技術

骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末，對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115℃。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，具有促使小腸吸收鈣并調節骨質中無機鹽轉運等作用；主要用于骨質疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術后自發性及假性甲狀旁腺機減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂??；銀屑病等皮膚??；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3～6小時達高峰，t1/2約3～6小時，經7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續藥理活性3～5日。雷尼酸鍶作為一種新的化合物，具有抗骨吸收和增進骨形成雙重作用，能夠用于治療骨質疏松癥。將骨化三醇和雷尼酸鍶聯合給藥可用于治療各種原發或繼發的骨質疏松癥。

碳酸鈣是被廣泛應用的最佳補鈣原料，其含鈣量高、價格低廉，體內吸收好，但市面上以咀嚼片較為常見，雖然有其制劑本身的優點，但有些地方也明顯存在缺陷，比如咀嚼能力較差的兒童服用，兒童處于生長旺盛的時期，目前國內兒童大多數都需要補鈣，而咀嚼片顯然不適合兒童服用。

將骨化三醇和碳酸鈣制成組合物合用時，由于骨化三醇對光和空氣敏感，該組合物存在有效成分骨化三醇的含量極低，生物利用度低的問題。

發明內容

研究人員意外發現，制備骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒時，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度，從而可以減少碳酸鈣的用量，所以具有預料不到的技術效果，對于藥品的臨床使用具有重要意義。

本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇和碳酸鈣的混懸顆粒。該混懸顆粒由下列重量百分比的組分制成：

骨化三醇????0.0005%

碳酸鈣????5-10%

葡甲胺????2.0-4.0%

聚乙二醇400????1.2-1.8%

聚乙二醇6000????12-18%

填充劑????45-75%

崩解劑????5.0-10.0%

粘合劑????適量。

其優選處方為：

骨化三醇????0.0005%

碳酸鈣????8.0%

葡甲胺????3.0%

聚乙二醇400????1.5%

聚乙二醇6000????15%

填充劑????60%

崩解劑????8.0%

粘合劑????適量。

進一步地，上述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。

進一步地，上述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。

進一步地，上述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。

該混懸顆粒的制備方法為：

1）稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；

2）取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；

3）將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；

4）用40目篩制粒后，50-70℃下干燥30-60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，分裝、密封、包裝即得。

該混懸顆粒的制備方法進一步優選為：

1）稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；

2）取過篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液；

3）將過篩后的骨化三醇、碳酸鈣、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；

4）用40目篩制粒后，60℃下干燥45min，過20目篩整粒，再過4號篩篩去細粉，分裝、密封、包裝即得。

本發明的有益效果是：

1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；

2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高，從而減少了組合物中碳酸鈣的用量。

具體實施方式