[發明專利]一種吉非替尼新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201310091550.4
• 申請日: 2013-03-21
• 公開（公告）號: CN103319422A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 張彥巧;李曉芳;孫文濤;張素娟;耿佳
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種抗癌藥物的新晶型及其制備方法，具體涉及一種吉非替尼新晶型α晶型及其制備方法。

背景技術

吉非替尼，英文名Gefitinib，由阿斯特拉曾尼卡有限公司開發，商品名為易瑞沙(IRESSA)，是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，結構式如下：????????????????????????????????????????????????。

?阿斯特拉曾尼卡有限公司于1996年4月23日申請了吉非替尼的化合物專利CN96193526.X，該專利公開了吉非替尼及其鹽酸鹽，但并未提及吉非替尼可以何種晶型形式存在，在實施例中制備得到的吉非替尼的熔點在119℃~120℃范圍內，確定其晶體形式與后來發現的Form?1多晶型物不同，推測為某種亞穩態晶型形式，但沒有公開該晶型的X射線衍射法（XRPD）圖譜。

阿斯特拉曾尼卡有限公司2003年02月24日申請了CN03809162.3及其分案CN200710182400.9，在專利中公開了命名為Form?1的吉非替尼多晶型物，并公開了其XRPD圖譜及差示掃描量熱法（DSC）圖譜。Form?1多晶型物的熔點在194℃~198℃范圍內。該專利還公開了命名為Form?3的吉非替尼二甲亞砜（DMSO）溶劑合物晶型，命名為Form?2的吉非替尼甲醇溶劑合物晶型以及命名為Form?5的吉非替尼三水合物晶型。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種新的吉非替尼晶型，本發明將其命名為α晶型，該晶型易于制備，具有良好的穩定性及制劑成型性，為吉非替尼在醫藥工業的應用提供了新的選擇。

本發明提供的吉非替尼α晶型，經X射線衍射法（XRPD）確證具有新的晶型特征。

本發明提供的吉非替尼新晶型α晶型，在XRPD圖譜上2θ角為7.12的位置有最強特征峰，在XRPD圖譜上2θ角為7.12、24.349、26.435的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相對強度大于60%。

?進一步地，本發明所述的吉非替尼α晶型，在XRPD圖譜上2θ角為14.259、15.85、17.716、18.703、19.363的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相對強度大于35%。

進一步地，本發明所述的吉非替尼α晶型，在XRPD圖譜上2θ角為16.36、22.429、24.028、26.678的位置上具有主要特征峰，所述主要特征峰相對強度大于20%。

進一步地，本發明所述的吉非替尼α晶型，在XRPD圖譜上2θ角為11.245、11.593、12.29、14.537、15.207、20.718、21.216、25.23、27.331、28.684、29.138、29.788、30.743、31.972、33.092、34.209、35.86、36.115、39.417、40.653、44.885、46.995、51.376、51.56的位置上具有特征峰。

本發明所稱的特征峰是指相對強度3%以上的衍射峰。

進一步地，本發明所述的吉非替尼α晶型，具有如附圖1所示的XRPD圖譜。本發明α晶型的XRPD數據見表1。

?表1?吉非替尼α晶型XRPD衍射圖2θ角及相對強度

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?由于測量條件的不同，XRPD衍射圖上各峰的2θ角和相對強度會有所變動，一般2θ角變化在±0.2以內，相對強度在±0.2%以內認為是合理誤差。

本發明提供的吉非替尼α晶型，經差示掃描量熱法（DSC）分析，熔程194~200℃（見附圖2），純度99.5%以上，收率80%以上。

本發明的另一目的在于提供所述吉非替尼α晶型的制備方法，該方法可直接得到本發明所述吉非替尼α晶型，且工藝簡單，條件溫和，整個制備過程在10小時以內，大大提高了生產效率。

本發明提供的吉非替尼α晶型的制備方法包括如下步驟：

（a）、將吉非替尼加入強極性溶劑中溶解；

（b）、向溶液中加入極性較小的的反溶劑，析晶；

（c）、過濾，干燥，得類白色固體。

以上步驟中提及的吉非替尼是指任何工藝得到的吉非替尼粗品，包括吉非替尼的無水形式、溶劑合物或水合物形式的各種已知或未知的晶型或無定型形式的工業粗產品。

為進一步提高工業生產效率、減小溶劑用量，降低生產成本，發明人對本發明制備方法的條件進行了優化。