[發(fā)明專利]制備二肽基肽酶IV抑制劑的方法及用于該制備方法的中間體有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310089630.6 | 申請日： | 2005-04-13 |
| 公開（公告）號： | CN103215321A | 公開（公告）日： | 2013-07-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 邁克爾.波利蒂諾;馬修.M.卡丁;保羅.M.斯科尼茲尼;賈森.G.陳 | 申請（專利權(quán)）人： | 布里斯托爾-邁爾斯.斯奎布公司 |
| 主分類號： | C12P13/04 | 分類號： | C12P13/04;C12N9/04;C07D207/16;C12R1/19 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 美國新*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 二肽 肽酶 iv 抑制劑 方法 用于 中間體 | ||
本申請是申請日為2005年04月13日，申請?zhí)枮?00580019512.1（國際申請?zhí)枮镻CT/US2005/012615），名稱為“制備二肽基肽酶IV抑制劑的方法及用于該制備方法的中間體”的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本申請要求2004年4月14日提交的美國臨時申請No.60/561,986的優(yōu)先權(quán)，其全部公開內(nèi)容通過引用并入本文。
本發(fā)明涉及一種制備(αS)-α-〔〔1,1-二甲基乙氧基)羰基〕-氨基〕-3-羥基三環(huán)〔3.3.1.13,7〕癸烷-1-乙酸的方法，該酸可用作中間體以制備二肽基肽酶(dipeptidyl?peptidase)IV的基于環(huán)丙基稠合的吡咯烷的抑制劑，該抑制劑可用來治療糖尿病和其并發(fā)癥、高糖血癥、癥候群X、高胰島素血癥、肥胖癥及動脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，以及免疫調(diào)制性疾病與慢性炎性腸病。
背景技術(shù)
二肽基肽酶IV為經(jīng)膜結(jié)合的非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶，其存在于多種組織之中，包括，但不限于，腸、肝、肺和腎之中。此酶也位于循環(huán)T-淋巴細胞之上，在其中稱為CD-26。二肽基肽酶IV負責內(nèi)源性肽酶GLP-1(7-36)和胰高血糖激素的活體內(nèi)(in?vivo)代謝性切斷且對其它肽類例如GHRH、NPY、GLP-2和VIP展現(xiàn)出體外蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)為一種衍生自胰高血糖激素在小腸內(nèi)的后轉(zhuǎn)譯處理的29個氨基酸肽酶。此肽酶在活體內(nèi)具有多種作用。例如，GLP-1(7-36)可刺激胰島素分泌及抑制胰高血糖激素分泌。此肽酶可促進飽食及減緩胃排空。通過連續(xù)注輸從外面投予GLP-1(7-36)業(yè)經(jīng)證明對糖尿病患者有效用。不過，外源肽對于連續(xù)治療用途而言降解太快速。
二肽基肽酶IV抑制劑業(yè)經(jīng)開發(fā)出以加強GLP-1(7，36)的內(nèi)源含量。給Hamann?et?al.的美國專利第6,395,767號公開了二肽基肽酶IV的基于環(huán)丙基稠合的吡咯烷的抑制劑。化學合成這些抑制劑所用方法公開于美國專利第6,395,767號及文獻中。例如，可參閱Sagnard?et?al.Tet-Lett.199536：3148-3152；Tverezovsky?et?al.Tetrahedron199753：14773-14792；及Hanessian?et?al.Bioorg.Med.Chem.Lett.19988：2123-2128。在美國專利第6,395,767號中公開的一優(yōu)選抑制劑為(1S,3S,5S)-2-〔(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環(huán)〔3.3.1.13,7〕癸-1-基)-1-酮基乙基〕-2-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-3-甲腈((1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)-1-oxoethyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile)，如式M'所示，
以及(1S,3S,5S)-2-〔(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)〔3.3.1.13,7〕癸-1-基)-1-酮基乙基〕-2-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-3-甲腈的相應(yīng)的一水合物(M)。
適于用來制備此二肽基肽酶IV抑制劑的制造中所用中間體的方法公開在EP0808824A2中。也可參閱，Imashiro?and?Kuroda?Tetrahedron?Letters200142：1313-1315，Reetz?et?al.Chem.Int.Ed.Engl.197918：72；Reetz?and?Heimbach?Chem.Ber.1983116：3702-3707；Reetz?et?al.Chem.Ber.1983116：3708-3724。
本發(fā)明提供新的制造方法和化合物用以制備二肽基肽酶IV的基于環(huán)丙基稠合的吡咯烷的抑制劑。
Hamann等人的美國專利第6,395,767號描述(αS)-α-〔〔(1,1-二甲基乙氧基)羰基)-氨基〕-3-羥基三環(huán)〔3.3.1.13,7〕癸烷-1-乙酸的合成方法，該化合物是用于制備其游離堿M'或其鹽的中間體，該方法包括從金剛烷羧酸的八個合成步驟。
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