[發明專利]一種厄洛替尼一水合物晶型I的制備方法

有效

• 申請號: 201310086084.0
• 申請日: 2013-03-18
• 公開（公告）號: CN103145628A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李燕;高永宏;吳兆春;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明涉及一種厄洛替尼一水合物晶型I的制備方法，屬于涉及醫藥化工技術領域。?

背景技術

厄洛替尼（Erlotinib），化學名稱為N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，具有式I所示的化學結構，是一種人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶域選擇性抑制劑。?

對厄洛替尼敏感的非小細胞肺癌的研究表明，在表皮生長因子受體酪氨酸激酶域基因突變時激活抗凋亡通路的主要原因。2004年厄洛替尼以鹽酸鹽的形式首先在美國上市，主要適用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌以及胰腺癌的治療。?

專利文獻WO1996030347首先報道了化合物厄洛替尼，并同時公開了厄洛替尼及其鹽酸鹽的制備方法。WO2008012105及其中國同族CN101547910A(結晶埃羅替尼)中報道了厄洛替尼的晶型I、晶型II、晶型III。其中晶型I和晶型III為水合物形式，晶型II為無水物形式。但是，該專利文獻公開的方法制備方法較為繁瑣，容易產生混晶，生產效率低，且使用了容易揮發的低沸點的溶劑乙醇和丙酮，不適合工業化規模生產。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種適合工業化生產、穩定、操作簡便的厄洛替尼晶型I的制備方法。本發明可作為厄洛替尼的純化方法用于制備高純度的鹽酸厄洛替尼。?

本發明的厄洛替尼是具有式I結構的化合物，化學名稱為N-(3-乙炔苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。?

本發明的技術方案如下：?

一種厄洛替尼一水合物晶型Ｉ的制備方法，包括以下步驟：?

（1）厄洛替尼正丁醇熱溶液的制備?

a：將鹽酸厄洛替尼和堿的水溶液加入到正丁醇中，攪拌下加熱50～100℃使固體溶解，靜置，趁熱分出有機相，得到厄洛替尼正丁醇熱溶液；或，?

b：將厄洛替尼加入正丁醇中，加熱50～100℃，滴加水至固體溶解，得到厄洛替尼正丁醇熱溶液；?

上述的鹽酸厄洛替尼或者厄洛替尼與正丁醇質量體積比為1：3～12，單位g/ml；?

（2）將步驟（1）所得厄洛替尼正丁醇熱溶液自然冷卻至室溫，析出固體，繼續攪拌1～2小時；?

（3）抽濾，所得濾餅經40-60℃烘干制得厄洛替尼一水合物晶型I。?

根據本發明，步驟（1）a、b中的加熱溶解溫度優選為60～90℃，進一步優選70～80℃。?

根據本發明，步驟（1）a中所述堿的水溶液選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中一種或多種的水溶液；所述鹽酸厄洛替尼與所述堿溶液中堿的摩爾數比為1:0.5～2，優選1:1～1.5摩爾數比；?

根據本發明，所述堿的水溶液的濃度為本領域用于去鹽化反應(中和反應)的常規堿液濃度，優選0.5～4.0mol/L，更優選1.0～3.0mol/L，最優選2mol/L。?

根據本發明，步驟（3）中濾餅烘干溫度優選40-50℃或50-60℃。?

根據本發明優選的，步驟（1）中所述的鹽酸厄洛替尼或厄洛替尼與正丁醇質量體積比為1:3～8，進一步優選為1:5～6，單位g/ml；可綜合提高產物收率及純度。?

本發明提供的制備厄洛替尼一水合物晶型I的方法采用沸點較高、毒性較小的正丁醇作為溶劑，反應溶劑不易揮發，制備方法安全性好，操作方便簡單、可操作性強，能夠縮短工藝操作時間，有效提高了工作效率、且工業“三廢”少，反應溶劑易于回收和重復利用，所得產品晶型單一，純度高（純度可達99.9%），穩定性好，因此，更適合工業化生產。?

本發明的方法所得厄洛替尼純度高，可用于制備高純度的鹽酸厄洛替尼。本發明中，厄洛替尼及其鹽酸鹽原料可以市場購買，或者按現有技術制備，例如，參照專利文獻CN1066142C實施例20制備得到的厄洛替尼HPLC純度為97.6%，所得鹽酸厄洛替尼HPLC純度為98.5%。?

附圖說明

圖1是實施例5的厄洛替尼一水合物晶型I的X-射線粉末衍射圖譜。?

具體實施方式

下面通過具體的實施例進一步說明本發明，但應當理解為，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明本發明之用，而不應理解為以任何形式限制本發明。本發明在試驗中所使用到的材料是本領域公知的或根據現有技術可以制備得到的。本發明中所述“室溫”具有本領域公知的含義，具體地，是指15～30℃。本發明中純度檢測用HPLC法，可以參照中國藥典2010版第二部附錄V?D的方法。?