[發明專利]一種托特羅定成膜水凝膠制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310086030.4
• 申請日: 2013-03-19
• 公開（公告）號: CN103142465A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 李又欣;劉喜明;付璐;代文文;孫鳳英;縢樂生
• 申請（專利權）人: 長春健欣生物醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/137;A61K47/18
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

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技術領域：

本發明是對托特羅定藥物劑型的改進，進一步講是公開一種托特羅定成膜水凝膠制劑，本發明還提供了所述制劑的制備方法，屬于醫學制藥技術領域。

背景技術：

托特羅定屬于3，3二苯基丙胺類毒蕈堿受體拮抗劑，口服體內血液中藥物濃度波動大，導致藥效低，副作用增加，例如口干、便秘、消化不良、頭痛、眩暈、眼干、尿潴留。其未吸收的部分將產生系統前副作用或相互作用（EP1077912），肝首過效應也導致藥效降低，副作用增加。雖然可以通過普通注射方式給藥，但對尿失禁患者長期治療而言，每日一次或多次的注射方式將增加患者的痛苦和不適。

本發明開發的經皮給藥系統為成膜水凝膠制劑，一般適用于制備水凝膠的藥物需具備適宜的油水分配系數，使得在凝膠溶劑中溶解度較高，且透皮性能良好。若藥物溶解度達不到制劑要求，文獻中報道最多的是制備藥物微乳凝膠，但并無上市制劑，主要原因是微乳凝膠在長期保存過程中，乳滴易發生融合，破裂等，導致藥物析出，熱力學穩定性不好。本發明中酒石酸托特羅定在水和乙醇中均微溶，不適宜制備其以這兩種物質為溶劑的高載藥量水凝膠，且酒石酸托特羅定透皮能力較弱。若想提高藥物透皮能力，需先將酒石酸托特羅定轉化為自由堿托特羅定。自由堿托特羅定物理性狀為粘稠半固體，工業生產中質量較難控制，另外，若采用無機堿，如NaOH轉化酒石酸托特羅定得自由堿托特羅定，產物中殘留的可溶性酒石酸鹽易破壞卡波姆凝膠結構，導致難以制備高載藥量凝膠，而且水凝膠中自由堿托特羅定水中極微溶，導致凝膠水含量不易太高。

發明內容：

本發明提供一種托特羅定成膜水凝膠制劑，外用涂抹經皮給藥，解決了工業生產中自由堿托特羅定質量控制難、體內代謝個體差異大，以及酒石酸托特羅定不易制備水凝膠和凝膠制劑涂抹后易被衣物帶走等諸多問題。

本發明可有效提高藥物水凝膠制劑的生物利用度。

本發明還提供了托特羅定成膜水凝膠劑的制備方法，包含稱量、加樣、攪拌三步，操作簡單，適用于工業化生產。

本發明提供的一種托特羅定成膜凝膠制劑，主要包括以下組分（質量%）：

4～10%酒石酸托特羅定，0.15～0.225%凝膠劑，1～2%成膜劑，5%-10%的pH調節劑，0%～2%膜性能調節劑，32%乙醇及蒸餾水至總量100%；

所述的凝膠劑為卡波姆980與羥丙基纖維素混合物，混合比例為2：1；

所述的成膜基質為羥丙甲基纖維素；

所述的pH調節劑為三乙醇胺；

所述的膜性能調節劑為吐溫80。

本發明優選托特羅定成膜水凝膠制劑，包含以下組分（質量%）：

0.8767%酒石酸托特羅定，0.1%卡波姆，0.05%羥丙基纖維素，1.25%-1.75%羥丙甲基纖維素，0.05%-1.5%吐溫80，6%-9%的三乙醇胺，32%乙醇及余量的蒸餾水至總量100%。

本發明托特羅定成膜水凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟：

將三乙醇胺、乙醇、吐溫80加入到含酒石酸托特羅定、卡波姆980、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素的容器中，攪拌后補加余量蒸餾水補至總量100%，繼續攪拌至均勻透明。

本發明的有益效果是：

通過篩選凝膠劑和成膜劑添加比例的同時，控制三乙醇胺添加量，成功克服了以上技術障礙，三乙醇胺在處方中除了作為常規的卡波姆pH調節劑，另一個非常重要的功能是直接與酒石酸托特羅定反應生成自由堿托特羅定，生成的酒石酸鹽不會破壞卡波姆所成凝膠結構，且三乙醇胺可以大幅度提高托特羅定溶解度，使藥物、凝膠劑和成膜劑相容性好，6%載藥量凝膠在水含量高達50%時，在保存過程中托特羅定也不會析出，克服了凝膠制劑常見的易出現藥物結晶析出的問題，如剛上市不久就退市的羅替可汀透皮吸收制劑。

本發明通過添加高粘度羥丙基纖維素，有效的改善了凝膠物理性狀，使所成凝膠質地更細膩，涂抹更舒適，同時提高了凝膠的生物利用度。添加羥丙甲基纖維素使制備水凝膠制劑具備成膜性，藥物釋放更平緩且使用更方便。吐溫80是常規的潤濕劑、表面活性劑，本發明中，低添加量的吐溫80主要作用是調節藥物膜的性質，從而影響藥物透皮行為，使24h內藥物更接近于零級釋放。為了進一步得到性能良好的托特羅定凝膠制劑，本發明在單因素實驗基礎上，采用響應面法對制劑配方中關鍵因素的添加量進行優化，最終得到了24h內平穩持續釋放的高載藥量酒石酸托特羅定成膜水凝膠制劑。