[發明專利]含鹽酸萬古霉素的噴霧干粉及其工業化制備方法

有效

• 申請號: 201310085761.7
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN104043104B
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 孫新強;趙俊興
• 申請（專利權）人: 浙江創新生物有限公司
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61K9/14;A61K47/44;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/10;A61P31/04
• 代理公司: 北京乾誠五洲知識產權代理有限責任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

本發明提供了一種含鹽酸萬古霉素的噴霧干粉及其工業化制備方法，所述工業化制備方法包括通過使用色譜純度不低于95%的鹽酸萬古霉素溶液，添加穩定劑和增溶劑以提高濃縮液的穩定性和濃度，可將鹽酸萬古霉素濃度提高到20?30%，在此濃度下進行噴霧干燥，得到雜質B小于等于1.5%的鹽酸萬古霉素噴霧干粉。本發明解決了高濃度下的鹽酸萬古霉素溶液的穩定性，使得進進入噴霧前的鹽酸萬古霉素濃度提高至20?30%，這樣大大提高了噴霧干燥的效率；而且鹽酸萬古霉素高濃度下還可提高無菌原料藥的松密度，從而更易于分裝；控制了雜質含量的上升，提高成品的溶解性能；改善產品質量；縮短工藝步驟，提高產品收率及降低成本，且容易實現工業化生產大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種高純度高效率鹽酸萬古霉素的工業制備新方法。具體地說，該方法首先通過東方擬無枝酸（Amycolatopsis Oriertalis）在含有碳源、氮源和無機鹽的培養基及適當的發酵條件下發酵，得到含萬古霉素發酵液，經過系列純化后得到濃度大于20%（W/W）的鹽酸萬古霉素超濃縮液，此濃縮液在高溫下短時間內將溶劑蒸發，可得到低雜質的鹽酸萬古霉素非無菌或無菌原料藥，該無菌原料藥可以直接分裝成注射用的粉針制劑供病人使用。

背景技術

鹽酸萬古霉素是東方諾卡氏菌在控制發酵條件下產生的一種兩性糖肽類抗生素，其化學式為C₆₆H₇₅C_l2N₉O₂₄·HCl，分子量為1.486。已知鹽酸萬古霉素與黏肽的前質末端D-Ala-D-Ala結合，抑制細菌細胞壁的合成。此外，鹽酸萬古霉素還可以改變細胞膜的滲透性和RNA的合成。鹽酸萬古霉素特別用于由抗β-乳胺抗生素的葡萄球菌引起的嚴重或重癥感染的初步治療，也用于治療對青霉素過敏或使用青霉素和頭孢菌素沒有效果的患者。商業銷售的鹽酸萬古霉素有口服（溶液和膠囊/子彈型膠囊）和注射（小瓶的消毒靜脈溶液）形式。

鹽酸萬古霉素單獨使用或與其它氨基葡糖苷結合使用可以治療由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌或白喉桿菌引起的心內膜炎。只有在注射鹽酸萬古霉素對葡萄球菌引起的小腸結腸炎沒有效果的情況下，才允許口服鹽酸萬古霉素。只有注射用鹽酸萬古霉素適用于其它所有的適應癥。

萬古霉素分子由兩個基本結構組成，即糖基部分α-o-vancosamine-β-o-glucosyl和肽基部分中心七肽核，其結構決定了它的不穩定性，萬古霉素分子在酸堿或高溫條件下會降解產生降解產物，一般來說，降解產物沒有生物活性甚至會產生副作用，因為，降低產品的相關物質，提高最終產品的純度可增加用藥的安全性。萬古霉素在酸性條件和高溫條件下會發生水解，脫去一個糖基或二個糖基生成單糖萬古霉素或無糖萬古霉素（desvancosaminyl vancomycin and aglucovancomycin），在弱酸環境下，也可能脫去一個酰胺基降解成去氨基萬古霉素，它有兩個異構體，它們的結構式如下脫氨基萬古霉素（雜質B2）的結構式1和2所示：（Desamidovancomycin）。脫氨基萬古霉素的形成機理已有報道［Alireza Ghassempour，Vancomycin degradation products as potential chiralselectors in enantiomeric separation of racemic compounds，Journal ofChromatography A,1191(2008)182–187］，參見如下脫氨基萬古霉素的反應路徑，萬古霉素分子中琥珀酰亞胺發生水解生成脫氨基萬古霉素，推斷通過二條途經產生脫氨基萬古霉素。

脫氨基萬古霉素（雜質B2）的結構式1

脫氨基萬古霉素（雜質B2）的結構式2

脫氨基萬古霉素的反應路徑