[發明專利]一種硫酸依替米星的制備方法

有效

• 申請號: 201310082864.8
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN103113430A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 張雷雷;楊慶坤;周先國;李哲;楊波勇;吳柯;張兆珍;董廷華;李保勇;朱紹萬
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種硫酸依替米星的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

硫酸依替米星，系半合成氨基糖苷類抗生素，具有高效、安全、廣譜抗菌、無交叉耐藥性等特點。它是由“江蘇省微生物研究所”開發的，已獲得中國、美國、英國、日本、俄羅斯、哈薩克斯坦等多國專利，因其高效低毒的新型抗菌藥物優勢得到廣泛應用。其作用機制是抵制敏感菌的正常蛋白質合成，其中對大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其MIC值仍在該產品治療劑量的血藥濃度范圍內。對產生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。

中國專利CN1040177C（申請號：93112412.3）公開了一種含1-N-乙基慶大霉素C_1a或其鹽的制備方法及藥用制劑，并闡述了1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法：第一步，將提純的慶大霉素C_1a于室溫下溶于水或非質子性有機溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等），然后加入乙酸鈷，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液，后保溫反應至反應完全，再經732強酸性陽離子樹脂柱提純濃縮得3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a；第二步，將上步得到的3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a用乙醛進行N-乙基化，在用硼氫化鈉還原得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C_1a，再用氫氧化鈉于100℃回流水解48小時得到1-N-乙基慶大霉素C_1a水解溶液，經過分別732強酸性陽離子樹脂柱和YPR-Ⅱ大孔樹脂柱純化，得到1-N-乙基慶大霉素C_1a。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60℃用活性炭脫色，最后凍干得到1-N-乙基慶大霉素C_1a硫酸鹽，重量收率為30%左右。

中國專利201010132460.1，201010132963.9，201010132962.4，201010132460.1，中公開了新工藝：將溶劑換為甲醇，乙酸酐/THF用乙酸酐/三乙胺/THF代替等各個方面的改進。

薛春霞等發表的文獻（硫酸依替米星合成工藝的改進，齊魯藥事·QiluPharmaceutical?Affairs2005Vol.24,No.2）中闡述了硫酸依替米星合成工藝的改進：脫乙酰基保護條件為100℃回流12小時，重量收率為37.3%。

現已公開工藝普遍存在收率較低、工藝過程繁瑣、還原和脫保護步驟分步進行，而且脫保護時溫度高、周期長、副產物較多、純化難度較大等問題。

發明內容

針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供一種工藝簡單，反應條件溫和，副反應少，收率高，易于工業生產的硫酸依替米星的制備方法，本方法上保護基時選擇性更高，并將還原和脫保護兩步反應采用“一鍋法”完成，并且反應溫度較低，周期短，從而使得副反應少，易于純化，降低了反應及分離成本，使本工藝更易于工業化生產。

本發明的技術特征是：一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

（1）將慶大霉素C_1a（純度≥98%）溶于溶劑DMF或DMSO中，常溫下加入乙酸銅一水合物，形成慶大霉素C_1a的銅離子配合物；然后向反應體系中加入芐基化合物，控溫15-40℃再向反應體系中分批加堿，加完后控溫15-40℃反應1-4小時；所得反應液經脫銅處理，再注入732強酸性陽離子交換樹脂柱中，先用水沖洗至旋光度≤0.050，再用濃度為0.2-2mol/L的氨水解析得到所需產物的解析液，減壓濃縮得到淡黃色油狀物化合物Ⅰ；

（2）將步驟（1）所得油狀物分散于混合溶劑（甲醇、乙醇、甲苯中的一種與水的混和溶劑，二者的體積比為1：2-4）中，加入乙酸，控溫5-15℃，加入乙醛，反應20-40分鐘（得到化合物Ⅱ）；然后加入催化劑Pd/C，控溫20-40℃，持續通入氫氣反應2-5小時；

（3）步驟（2）的反應液過濾除去催化劑Pd/C，將濾液注入大孔樹脂柱純化，將所收集解析液減壓蒸干；然后加入水溶解，滴加濃硫酸至pH=5-6，室溫下用活性炭脫色，過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。