[發明專利]一種雙氫青蒿素的簡單快速制備工藝

無效

• 申請號: 201310082663.8
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN103214496A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發明（設計）人: 彭學東
• 申請（專利權）人: 彭學東
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種重要的醫藥化工中間體雙氫青蒿素的半合成制備新工藝，及其作為原料藥進一步分離純化的工藝。

背景技術

雙氫青蒿素(又名：二氫青蒿素，英文簡寫：DHA，dihydroartemisinin，artenimol)，是由天然抗瘧疾原料青蒿素經過還原反應得到。青蒿素是我國軍事醫學科學院和中科院上海有機化學研究所共同研究開發出的一種抗瘧疾天然活性成分，其抗瘧疾效果好、無耐藥性，目前已經取代氯喹、阿莫地奎、磷酸萘酚奎和奎寧等老一代抗瘧疾原料藥，作為世衛組織認定的抗瘧疾首選藥物。由于青蒿素的為低極性化合物，其水溶性很小，導致其生物利用度不高，為此，時間各國科學家相繼開發出了一些列青蒿素衍生物抗瘧疾藥物，其生物利用度更好、毒性更低、藥效更高。可以減少青蒿素的用量，避免長期大量使用到時耐藥性產生。青蒿素衍生物包括雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等，其中雙氫青蒿素是其他青蒿素衍生物制備的必須中間體，按照2012年青蒿素全球用量在200噸以上計算，雙氫青蒿素的量約在190噸左右。其中大約10％左右雙氫青蒿素作為原料藥單獨或者和磷酸哌奎、磷酸伯氨奎、甲氧芐啶組成復方使用，其余均作為制備其他青蒿素衍生物的中間體使用。

雙氫青蒿素的制備原料為青蒿素，反應機理非常簡單，就是以金屬硼氫化物作為還原劑將青蒿素內酯中的羰基還原為羥基，得到α和β構型的雙氫青蒿素混合物，α和β比例大約在3∶1左右。從上世紀至今的還原劑主要為硼氫化鉀和硼氫化鈉兩種，使用反應溶劑也主要為甲醇、乙醇和其以醇為主的水溶液，反應產率大概在80-93％之間。國內最早報道的制備方法是青蒿素結構研究協作組以硼氫化鈉為還原劑，甲醇為溶劑，最后得到產率為90％的雙氫青蒿素(藥學通報，1979，14：49～53.)。中科院上海藥物所李英等在其1996年公開的專利(李英，吳光韶，CN1132207A)報道了以硼氫化鉀為還原劑，采用相轉移催化劑和醇進行青蒿素還原，但是得到的雙氫青蒿素產率均在85％以下。其他有關雙氫青蒿素合成文獻主要包括直接從青蒿素到蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯的制備中，印度和美國學者的論文和專利報道較多，方法也和國內報道無很大差異。其中硼氫化鈉和硼氫化鉀的用量以摩爾比計算在3-5被之間，溶劑多以甲醇和乙醇為主，反應時間在1-4h之間，產率在85-93％之間(US2003/0181513A1，WO2008087666A1，WO2009109989A1，WO2012042536A2，Gorakhpur，Journal?of?Natural?Product(3)，2010161-164)。

以上雙氫青蒿素制備方法存在以下一些缺點：(1)雙氫青蒿素產率普遍偏低，多在93％以內；(2)反應體系溶劑使用量過大，均在青蒿素質量的15-25倍體積，這使得生產成本增加、同時對環境危害也加大；(3)還原劑硼氫化鉀和硼氫化鈉的量也過大，摩爾量在3-5倍間，遠遠超過了理論使用量0.25倍，這也會造成經濟和環境成本壓力；(4)反應體系對如何控制反應未做明確解釋，這使得使用硼氫化鉀和硼氫化鈉的危險性難以控制，金屬硼氫化物極易爆炸和著火；(5)雙氫青蒿素的后處理即分離純化未作充分報道，雙氫青蒿素的含量和純度少見詳細報道，這是工業化生產最有必要控制的因素；(6)以上反應體系均在強堿中，這使得青蒿素和雙氫極其容易降解，導致產率降低。

本發明新工藝針對以上化學試劑使用量偏大，原子經濟性低、產率普遍偏低、反應體系不穩定，危險性較大、缺少良好的后處理即分離純化手段等導致雙氫青蒿素生產成本過高。創新實現了客服以上工藝缺點的雙氫青蒿素半合成工藝，包括低溫控制反應體系、高效催化劑催化還原劑活性和效率、極大降低反應試劑用量和采用簡單易操作的分離純化方法，是非常好的工業化生產工藝。

本發明與上述方法之不同特征之處在于：(1)以低分子醇的混合體系作為反應溶劑，反應溶劑使用量大大減少，同時可回收利用。(2)選用了特殊高效的催化劑，對金屬硼氫化試劑有普適性，即常用的還原劑硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰和硼氫化鋅等都適用。催化劑同時還起到了降低體系pH值的作用。(3)分離純化方式為先濃縮回收反應溶劑，再加水析晶，最后再以甲醇洗滌純化的簡單工藝。該工藝是生產雙氫青蒿素的綠色環保、低碳高效的生產工藝，該工藝成本低有極大的市場價值。

發明內容

本發明需要解決的核心問題是克服現有雙氫青蒿素半合成技術的缺點，建立高效的創新工業化工藝路線。其產品質量完全達到國內外相關標準要求，符合在原料藥和醫藥中間體方面的應用。