[發明專利]氨基丙醇衍生物

無效

• 申請號: 201310082542.3
• 申請日: 2004-08-27
• 公開（公告）號: CN103193822A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: R·阿爾貝特;E·弗朗科特;F·澤克里;M·佐林格爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07F9/572
• 分類號: C07F9/572;C07F9/09;C07F9/653;A61K31/661;A61P37/02;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

1.游離形式或鹽形式的式I化合物：

其中：

m和n各自獨立地是1、2或3；

X是O或直鍵；

R₁是

－其中烷基是直鏈或支鏈(C_6-20)碳鏈的苯基烷基；或者

－其中烷基是直鏈或支鏈(C_1-30)碳鏈的苯基烷基，其中所述苯基烷基在苯基殘基上被如下基團取代：

－任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C_6-20)碳鏈，

－任選被鹵素取代的直鏈或支鏈(C_6-20)烷氧基鏈，

－直鏈或支鏈(C_6-20)鏈烯氧基，

－苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，

－被C_6-20烷基取代的環烷基烷基，

－被C_6-20烷基取代的雜芳基烷基，

－雜環C_6-20烷基，或

－被C_2-20烷基取代的雜環烷基，

且其中，烷基部分可以

－在碳鏈中具有選自雙鍵、叁鍵、O、S、亞磺酰基、磺酰基或NR₅的鍵或雜原子，其中R₅是H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基，

－具有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨甲酰基、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基，且

R₂是

其中R₃和R₄各自獨立地是H或C_1-4烷基，其中烷基任選被1、2或3個鹵原子取代。

2.式II化合物：

其中m、n、X、R₁和R₂如式I中定義，且大于70%重量的化合物是R或S對映異構體形式。

3.根據權利要求1的式I化合物或根據權利要求2的式II化合物，為基本上純的對映異構體形式，具有下述三維構型

優選磷酸單-[2-氨基-2-羥甲基-4-(4-辛基-苯基)-丁基]酯和磷酸單-[2-羥甲基-4-(4-辛基-苯基)-2-(1-氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]酯的S對映異構體。

4.生產式I化合物的方法，該方法包括使如權利要求2所定義的式II化合物與芳族1,2-二甲醛反應，并回收游離或鹽形式的所得式I化合物。

5.生產如權利要求2所定義的化合物的方法，該方法包括使式III、IIIa或IIIb化合物去保護，其中大于70%重量的式III、IIIa或IIIb化合物是R或S對映異構體形式：

其中n、m、X、R₁和R₂如上所定義，R₆是氨基保護基團，且R₆’是OH和氨基兩者的保護基團；

并且酌情將游離形式的所得式II化合物轉化為所需的鹽形式，或者反之亦然。

6.分離式I化合物的R與S對映異構體的方法，該方法包括通過采用基于氨基甲酸奎寧或氨基甲酸奎尼丁的手性離子交換相的高效液相色譜法(HPLC)分離對映異構體。

7.測定樣品中式II化合物的R和/或S異構體含量的方法，該方法包括(a)使樣品中的式II化合物與芳族1,2-二甲醛反應，生成式I化合物，通過HPLC分離式I化合物的R與S異構體。

8.游離形式或可藥用鹽形式的如權利要求2所定義的化合物，用作藥物。

9.在需要這類治療的受治療者中預防或治療急性或慢性移植排斥或者T-細胞介導的炎性或自身免疫性疾病的方法，該方法包括對所述受治療者給予有效量的如權利要求2所定義的化合物或其可藥用鹽。

10.游離或鹽形式的式III、IIIa或IIIb化合物：

其中n、m、X、R₁和R₂如權利要求1所定義，R₆’是OH和氨基兩者的保護基團。