[發明專利]4-咪唑基喹啉類及喹唑啉酮類芳香化酶抑制劑、制備方法和醫藥用途

有效

• 申請號: 201310081971.9
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN103113349A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 向華;勞可靜;唐智超;嚴明;寧珊珊;張陸勇;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D239/88;A61K31/517;A61K31/4709;A61P5/30;A61P35/00;A61P15/14;A61P15/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一系列4-咪唑基喹啉類及喹唑啉酮類芳香化酶抑制劑。本發明還公開了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫藥用途特別是作為預防或治療雌激素維持的疾病如乳腺癌、子宮內膜癌、女子性早熟、男子女性型乳房等。?

背景技術

芳香化酶(Aromatase，CYP19)是細胞色素P450酶系中的一種，可以催化雄烯二酮、睪酮脫去19位碳并使A環芳構化，分別形成雌二醇和雌酮，它是雌激素生物合成的限速酶。研究表明，芳香化酶作用于雌激素生物合成的最后一步，因此抑制芳香化酶的活性并不會干擾其他甾體的合成過程。抑制芳香化酶能夠選擇性地抑制雌激素的產生，從而抑制激素相關的轉錄，并完全消除雌激素活性。但該療法僅對絕經后乳腺癌患者有效。因為在絕經前婦女體內，通過抑制激素合成來降低外周激素水平，會通過負反饋作用誘導促性腺激素分泌增加，從而導致卵巢分泌更多的雌激素。?

在絕經后婦女雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌發病過程中，雌激素起著至關重要的作用。雌激素為正常組織生長發育所必需，也同時對某些疾病(如子宮內膜異位癥、卵巢癌、子宮內膜癌，尤其是乳腺癌)的發病起不可或缺的作用。據估計，約有75％的乳腺癌屬于雌激素依賴型，且外周血漿雌激素水平較低的絕經后婦女患乳腺癌的概率會大大提高。在這些婦女體內，卵巢分泌和垂體調節雌激素的功能都已停止，雌激素主要在肝臟、皮膚、肌肉、脂肪等外周組織中生成。乳腺組織中局部生成或瘤內分泌雌激素都會導致瘤內雌激素水平升高。因此，相比于手術切除，用化學藥阻斷雌激素的生物合成是治療乳腺癌更可行的方法。?

目前，治療雌激素依賴型乳腺癌的內分泌療法主要有兩類：一類是與雌激素競爭性地結合雌激素受體而發揮作用的選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，代表藥物他莫西芬；另一類則是針對芳香化酶發揮作用的芳香化酶抑制劑(Aromatase?inhibitors，AIs)。70％的人乳腺癌細胞中的芳香化酶水平都有所上調，且在瘤內和周圍脂肪間質細胞和內皮細胞都有表達，會使得局部雌激素水平升高，從而刺激腫瘤生長轉移。?

芳香化酶作為治療雌激素依賴性疾病的藥物作用靶標，其抑制劑選擇性高，不良反應少，在治療絕經后婦女常見疾病方面越來越受到人們的重視。?

發明內容

本發明公開了結構為通式I的4-咪唑基喹啉類及通式II的喹唑啉酮類芳香化酶抑制劑化合物。經藥理實驗證明該類化合物具有良好的芳香化酶抑制活性。?

本發明的化合物結構式通式如下：?

通式I??通式II?

其中通式I中R₁表示H、OR’、NO₂、OH或鹵素，R’為C₁-C₄的烷基；?

通式II中R₂表示H或OR’，R’為C₁-C₄的烷基；R₃表示H、OR’或鹵素，R’為C₁-C₄的烷基；?

上述R₁優選代表H、OH、OCH₃、NO₂、CF₃或F；?

R₂優選表示H，OH或OCH₃，R₃優選表示H、OH、OCH₃或Cl。?

本發明的部分化合物的結構如下：?