[發(fā)明專利]3-奎寧環(huán)酮的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310080555.7
• 申請(qǐng)日: 2013-03-13
• 公開（公告）號(hào): CN103113366A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟慶文;王武寶;胡廷峰;李大川;焦芬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濟(jì)南圣泉唐和唐生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D453/02
• 分類號(hào): C07D453/02
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及3-奎寧環(huán)酮的制備方法。

背景技術(shù)

琥珀酸索非那新（solifenacin?succinate），化學(xué)名為（3R）-1-氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷-3-基（1S）-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2-（1H）-羧酸酯琥珀酸鹽，是日本Astellas公司研發(fā)的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥上市，2005年在美國上市，2009年在中國上市，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動(dòng)癥。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應(yīng)，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。

其中，3-奎寧環(huán)酮是用于合成琥珀酸索非那新的一種重要的中間體，同時(shí)3-奎寧環(huán)酮也是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等藥物的重要中間體，因此研究其合成方法，有助于提高以上藥物的產(chǎn)率及使生產(chǎn)成本降低。

現(xiàn)有3-奎寧環(huán)酮主要通過以下方法進(jìn)行合成：（1）4-乙烯基吡啶經(jīng)高錳酸鹽氧化、氫化還原、在活化的氧化鋁作用下閉環(huán)及氧化等反應(yīng)制得3-奎寧環(huán)酮，但其中環(huán)合反應(yīng)條件苛刻（氮?dú)獗Ｗo(hù)、300℃高溫），收率僅10%，不易放大生產(chǎn)；（2）4-吡啶甲酸經(jīng)酯化、N-烷基化、氫化還原、Dieckmann縮合等反應(yīng)得到3-奎寧環(huán)酮，其中酯化反應(yīng)須用大量濃硫酸催化，污染嚴(yán)重，且氫化反應(yīng)需要10MPa高壓，Pd-C用量大，總收率為39%；（3）4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率為90.4%，再經(jīng)N-烷基化和Dieckmann反應(yīng)得到3-奎寧環(huán)酮，總收率為70%。

但現(xiàn)有Dieckmann反應(yīng)均是由1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯在甲苯體系中加熱回流脫脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后經(jīng)過在鹽酸溶液體系中回流脫羧，由于反應(yīng)中會(huì)形成固體粘稠物，溫度降低后，粘稠物會(huì)結(jié)塊，導(dǎo)致攪拌無法進(jìn)行，影響反應(yīng)的產(chǎn)物的純度，且在酸性條件下脫羧完畢后，需用溶劑萃取，旋蒸得到粘稠物質(zhì)，再經(jīng)稀鹽酸酸化、減壓除水、重結(jié)晶得到3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽，再經(jīng)堿中和、溶劑萃取、干燥、過濾、蒸干溶劑得到最終產(chǎn)物，后處理較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，制備方法操作簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)單。

本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，包括以下步驟：

A）將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；

B）將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。

優(yōu)選的，所述步驟B還包括：

加熱反應(yīng)后，加入堿進(jìn)行中和，然后依次進(jìn)行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環(huán)酮。

優(yōu)選的，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述低級(jí)堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

優(yōu)選的，所述醇為C3～C5的醇類溶劑。

優(yōu)選的，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。

優(yōu)選的，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質(zhì)量的1～20%。

優(yōu)選的，所述步驟A中加熱反應(yīng)的溫度為95℃～112℃。

優(yōu)選的，所述步驟B中加熱反應(yīng)的溫度為55℃～100℃，加熱反應(yīng)的時(shí)間為7～8h。

優(yōu)選的，所述步驟A具體為：

將低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機(jī)溶劑的混合溶液，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。

本發(fā)明提供了一種3-奎寧環(huán)酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級(jí)堿金屬醇鹽、醇與有機(jī)溶劑混合，加熱反應(yīng)，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應(yīng)后，得到3-奎寧環(huán)酮。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在強(qiáng)堿催化合環(huán)階段，加入醇，有助于膠狀物在有機(jī)溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而簡(jiǎn)化了后處理的過程。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備方法的收率可達(dá)90%，獲得產(chǎn)物的純度大于98%。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中制備得到的3-奎寧環(huán)酮的核磁共振氫譜圖；