[發(fā)明專利]酒石酸艾芬地爾的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310080395.6
• 申請日: 2013-03-14
• 公開（公告）號: CN103130707A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 許學農
• 主分類號: C07D211/14
• 分類號: C07D211/14;C07D211/02;C07C51/41;C07C59/255
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種酒石酸艾芬地爾的制備方法。

背景技術

酒石酸艾芬地爾(Ifenprodil?tartrate，4-芐基-1-[β，4-二羥基-α-甲基苯乙基]哌啶酒石酸鹽，I)是法國賽諾菲公司研發(fā)的腦循環(huán)代謝促進劑，它是一種新型的、高選擇性的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。臨床資料表明該藥對于由腦供血不足引起的精神頹廢癥狀、老齡化引起的精神行為障礙有較好的療效，并用于骨疼痛的治療。最新的臨床研究還表明該藥對于視網膜動脈硬化、老年性黃斑變性、中央視動脈血栓形成等也有明顯的抑制和治療作用。

酒石酸艾芬地爾的制備方法已有報道，其中絕大多數是首先通過4-羥基苯丙酮的溴代反應制備α-溴-4-羥基苯丙酮(IV)，該中間體(IV)與4-芐基吡啶(VI)或4-芐基哌啶(VIII)縮合制備得到1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷-1-酮(VII)或1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基哌啶基)丙烷-1-酮(IX)，該中間體(VII)或(IX)通過羰基及吡啶環(huán)的還原，得到艾芬地爾，再與酒石酸成鹽制得酒石酸艾芬地爾。其中，關鍵步驟包括溴代、縮合和氫化還原等，為實現這三個關鍵步驟衍生了許多相關專利。

專利第BE878876號報道了一種制備艾芬地爾的方法，該方法通過4-羥基苯丙酮的羥基保護，得到羥基保護的苯丙酮中間體(IV)，該中間體(IV)發(fā)生α-溴代反應生成溴代物中間體(V)，該中間體(V)與4-芐基吡啶(VI)縮合制備中間體1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙烷-1-酮(VII)，該中間體(VII)再依次進行還原和脫保護，制得艾芬地爾。專利文獻中羥基保護的基團為芐基，用于還原和脫保護基團的方法為催化氫化。很明顯，由于酚羥基的保護和脫保護、羰基和吡啶環(huán)等不同官能團的同時氫化還原，使得反應步驟比較繁瑣，同時對于氫化催化劑的選擇和反應的控制均增加了難度。

日本專利第JP5604266號、第JP58216156號、第JP59005147號、第JP57081463號以及第JP61036262號對上述工藝進行了改進。一是在溴代時無需對4-羥基苯丙酮進行保護，而直接進行溴代反應；二是選用4-芐基哌啶(VIII)代替4-芐基吡啶(VI)與α-溴-4-羥基苯丙酮(V)直接縮合制得中間體1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基哌啶基)丙烷-1-酮(IX)，再通過羰基的還原得到艾芬地爾。該方法較前一條路線，減少了保護和脫保護步驟，選用的中間體4-芐基哌啶(VIII)，也使后續(xù)還原難度降低。但該方法中使用了二氧六環(huán)等藥品生產過程中的限制性溶劑，同時4-芐基哌啶(VIII)比4-芐基吡啶(VI)更難獲得，且成本有所增加。

針對上述專利揭示所存在的不足，專利第GB2430433號、第US4377691號、第CN101100421號、第CN101100453號及第CN101857536號，分別對溴代反應、縮合反應和催化氫化反應的原料選擇、反應條件和工藝過程進行了優(yōu)化，這些改進主要通過不同的保護基團和保護基脫除方法、不同的縮合底物以及不同的還原方法的選擇和改進，使制備工藝的方便性、產品的收率和產品質量取得了一定程度上的提高。

綜上所述，目前公開的文獻報道所涉及的酒石酸艾芬地爾的制備方法，雖然在保護基團的選擇、羰基及吡啶環(huán)的還原方法、保護基團的脫除以及各單元反應的順序組合等方面有了一定的改善，但其核心的合成路線并沒有根本的改變，即均通過羥基的保護或不保護、溴代、縮合、還原和脫保護等步驟，才能制得目標產物?？疾煸摵铣陕肪€，至少存在如下三個弱點：其一，這些合成路線均需要進行溴代反應；其二，該路線始終包含溴化物與吡啶或哌啶的縮合；其三，均需要通過高壓催化氫化及貴金屬催化劑的使用來實現還原反應。所以，進一步簡化反應過程，降低生產成本，提高產品的質量，改善生產環(huán)境和條件，尋求更具競爭力且經濟實用的合成路線對于該原料藥的生產意義重大。

發(fā)明內容

酒石酸艾芬地爾(Ifenprodil?tartrate，4-芐基-1-[β，4-二羥基-α-甲基苯乙基]哌啶酒石酸鹽，I)的合成路線，按照分子結構特征和逆向分析方法，其核心途徑可概括為以下兩條：A途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的溴代，與取代的吡啶或哌啶縮合胺化，形成艾芬地爾的母核結構；B途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的氨基，與取代的雙鹵代烴縮合、環(huán)化成哌啶衍生物，同樣形成艾芬地爾的母核結構。