[發明專利]一種利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中間體及其制備

有效

• 申請號: 201310080291.5
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN103360380A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 徐少軍;張毅;肖金華;陳劍平
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;C07D413/14;C07D265/32
• 代理公司: 國浩律師(上海)事務所 31278
• 代理人: 方詩龍

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及利伐沙班合成方法，以及該合成方法的新中間體及其制備方法。

背景技術

利伐沙班（英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto），其為拜耳公司開發的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準。美國市場由強生公司負責開發，并于2011年在美國上市，在中國，2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。

利伐沙班，是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。臨床上用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的抗凝藥物，以預防靜脈血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一種療效始終優于依諾肝素的新型口服抗凝藥，日服一次，膝關節置換術后患者應連續服用12天，髖關節置換術后患者應連續服用35天。此藥物還有預防房顫患者中風的預防和其它臨床疾病的潛力。利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市。

利伐沙班的化學命名和化學結構如下：

化學名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1,3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

化學結構：

關于利伐沙班的合成路線，主要有以下幾類：

1、使用(R)-縮水甘油丁酸酯作為起始原料來合成利伐沙班，反應過程中需要使用丁基鋰或叔丁醇鋰；這類合成路線的起始原料來源困難且反應條件苛刻，不適合工業化生產；

2、使用(S)-環氧氯丙烷通過較便捷的方法合成產物利伐沙班，該路線的缺點在于合成惡唑啉酮類化合物時使用的N，N’-羰基二咪唑價格較貴，不適合工業化生產；

3、使用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇鹽酸鹽作為起始原料合成利伐沙班；然而，起始原料來源困難，且工藝過程中的中間體提純困難，不便于工業化生產；

4、使用(R)-環氧氯丙烷作為起始原料合成利伐沙班；該合成路線中涉及5-氯-2-噻酚甲酰胺對環氧開環的反應，該反應使用了來源較困難的正丁基鋰試劑且反應條件苛刻，整個合成路線的收率較低，不適合大規模生產；

5、其他合成路線；工藝操作較為繁瑣，生產成本較高。

因此，目前需要一種新的利伐沙班合成方法。

發明內容

本發明的主要在于提供一種新的利伐沙班合成方法和新的利伐沙班中間體。

本發明提供了一種化合物，其具有如下結構式：

（1）

其中，標*碳原子的手性為S。

本發明提供了上述式（1）化合物在合成方面的應用。

本發明提供了式（1）化合物作為中間體在合成利伐沙班方面的應用。

本發明還提供了式（1）化合物的制備方法，該方法包括下述式（2）化合物與三苯基甲胺經縮合反應制得所述式（1）化合物的步驟，

其中，X=鹵素，標*碳原子的手性為R。

所述的X為鹵素氟、氯、溴、碘，X優選氯。

式（1）化合物的制備方法，還可以包括采用下述的式（3）化合物在催化劑無水氯化釔（III）作用下與(R)-環氧鹵素丙烷反應制得所述的式（2）化合物的步驟；

式（1）化合物的制備方法，還可以包括采用下述的式（4）化合物在芳烴類溶劑中加熱回流制得所述的式（3）化合物的步驟，

式（1）化合物的制備方法，還可以包括采用下述的式（5）化合物進行疊氮反應制備所述的式（4）化合物的步驟，

所述的Y為鹵素氟、氯、溴、碘，Y優選氯。

式（1）化合物的制備方法，還可以包括采用如下合成路線制備所述的式（5）化合物的步驟，

本發明還提供了一種利伐沙班的合成方法，該合成方法采用上述的式（1）化合物作為中間體；

式（1）化合物經脫去三苯基甲基的反應獲得如下的式（6）化合物；

式（6）化合物與5-氯-2-羧基噻吩或5-氯-2-噻酚甲酰氯進行縮合反應得到利伐沙班。

上述利伐沙班的合成方法，還可以包括采用上述的制備方法制備所述的式（1）化合物的步驟。

本發明還提供了一種化合物，其具有如下結構式：