[發明專利]一種天然活性產物炭球菌素及其類似物的全合成方法

有效

• 申請號: 201310076696.1
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103159776A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 房立真
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種天然活性產物炭球菌素及其類似物的全合成方法。?

背景技術

炭球菌素類化合物碳骨架結構特征是含有6-氫-1,7-二氧環戊二烯并[E]茚-8-酮（6H-1,7-dioxa-as-indacen-8-one）的結構單元，在同一苯環上具有相鄰的苯并呋喃和苯并呋喃酮內酯官能團：這兩類官能團一直都是很多熱點藥物中的藥效基團（S.M.Eric,J.U.Rayomand,B.X.Zhang,et?al,J.Am.Chem.Soc.,2004,126(46),15106–15119）。?

2005年，中科院昆明植物研究所秦向東等從采自云南麗江地區的炭球菌中首次發現了化合物Concentricolide（X.D.Qing,Z.J.Dong,J.K.Liu,L.M.Yang,R.R.Wang,Y.T.Zheng,Y.Liu,Y.S.Wu,Q.T.Zheng,Concentricolide,an?Anti-HIV?Agent?from?the?Ascomycete?Daldinia?concentrica,Helv.Chim.Acta.,2006,89,127-133）；中國專利200310110784.5首次記載了上述技術方案，同時專利權人進一步提出了申請WO2005037841A1，炭球菌素及其衍生物，它們的制備方法，含它們的藥物組合物和用途。其中具體公開了如式Ⅰ所示的化合物及其衍生物。?

此外，其進一步公開了其制備方法，該方法以云南高等真菌炭球菌子實體或其發酵液為原料，用有機溶劑提取；將提取物用硅膠柱層析分離，再將所得化合物經溴化、硝基化或烷基化反應，得目標化合?物。?

2007年，該研究組邵紅軍等采用由一種菌株獲得多種次級代謝產物的方法(One?strain?many?compounds，即OSMAC)又從炭球菌發酵液中分離得到了一系列炭球菌素類新化合物[1]DaldininA，B，C（H.J.Shao,X.D.Qin,Z.J.Dong,et?al.Induced?Daldinin?A,B,C?with?a?New?Skeleton?from?Cultures?of?the?Ascomycete?Daldinia?concentrica.J.Antibiot.,2008,61(3):115–119.）。在初步對該類化合物的活性研究中發現，Concentricolide具有顯著的抗HIV病毒活性(EC500.31μg/ml，治療指數T.I.=247)。其作用機理不同于目前在艾滋病治療中所應用的絕大多數藥物，可以有效地阻斷HIV-1病毒結合和進入細胞，抑制HIV病毒復制，顯示了較強的阻斷融合活性(EC500.83μg/ml)，并且可以降低免疫系統被損害的速度。作為小分子化合物，其細胞毒性低，具有顯著的體外抗HIV-1活性，選擇指數S.I.=222，對于研發新型抗HIV病毒或其它病菌的藥物具有重要的意義；另外該類化合物同時具有苯并呋喃和苯并呋喃酮內酯這兩個常見的藥效官能團，且為新骨架類型的化合物，目前尚無的通用的全合成方法報道。?

由于全合成是藥物研發必經的途徑和前提，這類化合物的全合成研究具有重要的合成方法學開創意義和明顯的潛在應用價值。2009年申請人曾用Diels-Alder反應完成了Concentricolide的消旋全合成，但產率極低，且無法大量制備（L.-Z.Fang,J.-K.Liu,First?synthesis?of?racemic?concentricolide,an?anti-HIV-1agent?isolated?from?the?fungus?daldinia?concentrica.Heterocycles,2009,78(8),2107-2113.）。?

與此同時，2011年臺灣學者也報道了該化合物的全合成方法（C-W?Chang,R-J?Chein，The?Absolute?Configuration?of?Anti-HIV-1Agent(-)-Concentricolide:Total?Synthesis?of(+)-(R)-Concentricolide.J.Org.Chem.,2011,76(10),4154–4157），但其方法合成步驟冗長，合成條件苛刻，原料、中間體較多使用有毒、易爆有機物，因而增加了合?成成本與操作難度，難以應用于大規模合成生產。因此，該類新穎骨架化合物的通用、簡便、有效的全合成方法學的建立具有重要的研究價值和應用前景。?

發明內容