[發明專利]一種天然活性產物炭球菌素及其類似物的全合成方法

有效

• 申請號: 201310076696.1
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103159776A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 房立真
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

1.一種式（Ⅰ）所示天然活性產物炭球菌素及其類似物的全合成方法，

其中，R₁選自氫、羥基、烷氧基、羰基化合物、亞砜基化合物、磷?；衔?、鹵素、硝基、C₁～C₁₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芐基;

R₂和R₃獨立地選自氫、羥基、烷氧基、C₁～C₁₈取代或非取代的烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芐基；

R₄和R₅獨立地選自氫、羥基、烷氧基、羰基化合物、亞砜基化合物、磷酰基化合物、鹵素或硝基；

所述天然活性產物炭球菌素及其類似物化合物為消旋體或R/S構型；

所述全合成方法以1,3-丙二酮羧酸酯類化合物為原料，先與醛炔類化合物、β-二酮類化合物或者3-酮-醛類化合物經Michael–Aldol反應構建出苯環上含酚羥基的苯基化合物，再通過與鹵代試劑的取代反應完成酚羥基保護，酚羥基受保護的中間體經氧化構建出芐位羰基化合物，并采用手性還原試劑或非手性還原試劑對羰基進行還原反應完成苯并呋喃酮內酯的構建以及R₁構型的建立；呋喃酮內酯的酚羥基保護側鏈再在堿性條件下通過迪克曼縮合合成苯并呋喃烯醇類化合物，經Krapho反應合成3-酮-苯并二氫呋喃中間體，該苯并二氫呋喃類中間體通過還原-脫水合成呋喃環官能團完成炭球菌素的全合成；或通過對苯并呋喃烯醇類化合物或者炭球菌素的呋喃環修飾完成其類似物的全合成。

2.根據權利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述的反應歷程路線如下：

其中，所述化合物1中，R_A選自C₁～C₁₈取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的芐基；

當所述化合物2為醛炔類化合物時，路線中自化合物3至最終產物9，R₂特異地為氫，R₁、R₃-R₅的指代范圍同權利要求1；

當所述化合物2為β-二酮類化合物或者3-酮-醛類化合物時，路線中其他化合物R₁-R₅的指代范圍同權利要求1。

3.根據權利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述全合成方法包括如下步驟：

（1）以1,3-丙二酮羧酸酯類化合物1為原料，堿性條件下與化合物2經邁克爾加成-羥醛縮合(Michael–Aldol)反應構建苯基化合物3，所述的化合物2為醛炔類化合物、β-二酮類化合物或者3-酮-醛類化合物；

（2）堿性條件下，苯基化合物3與鹵代試劑反應得到化合物4，再經芐位氧化至化合物5；

（3）化合物5經手性還原試劑進行羰基還原反應合成不對稱內酯化合物6，完成呋喃酮內酯官能團的構建和手性中心的建立；

（4）化合物6經迪克曼(Dieckmann)縮合至化合物7，經Krapcho反應得化合物8，再還原-脫水合成呋喃環官能團，完成式（Ⅰ）所示天然活性產物炭球菌素全合成；化合物7或者炭球菌素經修飾呋喃環完成其類似物的全合成。

4.根據權利要求3所述的全合成方法，其特征在于，所述步驟1具體為：0℃-30℃下，1,3-丙二酮羧酸酯類化合物1在強堿條件下，與化合物2發生Michael-Aldol反應，得到四取代苯酚類化合物3；其中所述的強堿是NaH、KH或Cs₂CO₃；所用化合物1與強堿的摩爾比為1:1.2-1.5；化合物1與化合物2的摩爾比為1:0.5-1.5；所用有機試劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或1,4-二氧六環。