[發明專利]一種利托君的制備方法

有效

• 申請號: 201310075866.4
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103113238A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司;許學農
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/08
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種利托君的制備方法。

背景技術

利托君(Ritodrine，化學名為1-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙胺基]丙醇，I)是激動子宮平滑肌的β₂受體。該藥是美國食品藥品管理局（FDA）唯一批準和美國婦產科醫師學會（ACOG）推薦的宮縮抑制劑，也被我國列入《國家基本藥物目錄》，主要用于預防晚期流產和先兆早產，其抑制宮縮作用強，顯效快。其副作用可預測、可控制。早產復發可重復用藥，不受時間、劑量限制是利托君的最大優勢，是目前最理想的保胎藥之一。

目前利托君的制備方法已有較多報道，其中絕大多是首先通過4-羥基苯丙酮的溴代反應制備α-溴-4-羥基苯丙酮，然后依次通過與對羥基苯乙胺胺化以及羰基的選擇性還原來制備。

美國專利第US3410944號報道了一種制備利托君的方法，該方法通過4-羥基苯丙酮的羥基保護，得到羥基保護的苯丙酮中間體，該中間體發生α-溴代反應生成溴代物中間體（V），該中間體（V）與羥基保護的苯乙胺發生胺化反應制備羰基化合物中間體（VI），該中間體（VI）再依次進行選擇性還原和酸性水解脫保護，制得利托君。文獻中羥基保護的基團為芐基，用于羰基還原和脫保護基團的方法分別采用硼氫化鈉還原和催化氫化。

中國專利第CN102060716A號報道了另一種制備利托君的方法，其基本步驟與上述專利US3410944所揭示的基本相同，但兩個羥基的保護均采用了O-甲基化方式，通過甲氧基來實現羥基的保護。而保護基的脫除為48%的氫溴酸催化的酸性水解。

除此而外，中國專利第CN101239917號、《中國醫藥工業雜志》2009年第12期第885頁、《中國醫藥工業雜志》2000年第6期第241頁以及《中國藥科大學學報》2000年第3期第161頁等文獻均報道了利托君制備的方法改進。這些改進主要通過不同的保護基團、不同的保護基脫除方法以及不同的羰基還原方法的選擇和改進，使制備工藝的方便性、產品的收率和產品質量取得了一定程度上的提高。

綜上所述，目前公開的文獻報道所涉及的利托君的制備方法，雖然在保護基團的選擇、羰基還原方法、保護基團的脫除以及各單元反應的順序組合等方面有了一定的改善，但其核心的合成路線并沒有根本的改變，即均通過羥基的保護、溴代、胺化、還原和脫保護等步驟，才能制得目標產物。考察該合成路線，至少存在如下兩個弱點：其一，這些合成路線均需要進行溴代反應；其二，該路線始終包含羥基的保護和脫保護過程。所以，進一步簡化反應過程，降低生產成本，提高產品的質量，改善生產環境和條件，尋求更具競爭性且經濟實用的合成路線對于該原料藥的生產意義重大。

發明內容

利托君(Ritodrine，化學名為1-(4-羥基苯基)-2-[2-(4-羥基苯基)乙胺基]丙醇，I)的合成路線，按照分子結構特征和逆向分析方法，其核心途徑可概括為以下兩條：A途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的溴代，與β-位氨基縮合胺化，形成利托君的母核結構；B途徑是選擇羰基(或羥基)的α-位的氨基，與β-位酰氯縮合成酰胺，酰胺再還原生成利托君的母核結構。

前述背景資料中已經看出：目前，利托君的生產大都采用的A途徑，即通過對羥基苯丙酮的α-溴代物和對羥基苯乙胺進行胺化縮合。在A途徑的合成過程中，一方面由于溴化反應要使用液溴或其他金屬溴化物，使整個生產環境受到影響，且含溴廢水的處理也使環保成本提高。另一方面，由于兩個主要原料均含有羥基、羰基以及氨基等多個活性官能團，在縮合胺化的同時，溴化物與羥基、氨基與羰基之間均可能發生副反應。所以，實際合成中，必須采取保護羥基等活性官能團來達到控制副反應發生的目的。而多次的保護及脫保護使得最終成本增加，也不符合原子經濟性的綠色化學理念。所以，如果能夠設計一條類似B途徑的合成方法，對于利托君(I)的生產制備具有重要的實際應用價值。

故而，本發明的目的在于提供一種利托君的制備方法，該制備方法類似B途徑，可以有效地控制利托君的生產成本，并使該產品的品質得到大幅度提高，促進該原料藥的經濟技術發展。

本發明所采用的主要技術方案如下：一種利托君(I)的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：