[發明專利]一種2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201310075790.5
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103145580A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 吳文雷;祝冠彬;白玉爽;徐鳳波;王文虎;李慶山;胡方中;劉英賢
• 申請（專利權）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號: C07C235/84
• 分類號: C07C235/84;C07C231/02
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明涉及精細化工產品的制備，特別是一種2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制備方法。

背景技術

2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺，是合成匹伐他汀鈣以及其他醫藥中間體的重要原料，英文名為2-(4-Fluorobenzoyl)benzamide，分子式為C₁₄H₁₀FNO₂，分子量為243.23，化學物質登錄號為1548-28-3，熔點為177-178℃，結構式如下：

目前，申請號為200410014836.3的發明專利申請公開了一種2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制備方法，該方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸為原料，與SOCl₂首先進行酰化反應，然后與NH₃進行反應制得。其中，SOCl₂蒸氣對呼吸道及眼結膜有明顯刺激作用、皮膚接觸液體可引起灼傷，毒性較大，而且還存在價格較貴、環境污染嚴重、使用不方便、對設備要求高、對儀器損壞大，生產成本高等缺點。

發明內容

針對上述問題，本發明提供了一種2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺的制備方法，該方法以2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸為原料，首先與甲醇發生酯化反應，然后與氨水發生氨解反應制得。該方法簡單實用、經濟性高、收率好、副反應少、環境污染少，反應路線如下：

其具體制備步驟為：

1）酯化反應將2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸加入有機溶劑中，攪拌溶解后，向其中加入甲醇和濃硫酸，回流反應4-4.5h；

2）酯化后處理向上述反應后的體系中加入堿液，調pH值為6-7，蒸出反應剩余的甲醇，萃取、洗滌、干燥、過濾、蒸除溶劑得2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯；

3）氨解反應將制得的2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸甲酯和濃氨水加入高壓釜中，在溫度為50-100℃、壓強為2-4MPa的條件下，反應11-13h，反應完畢，降至室溫，過濾、干燥即得目標產物2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酰胺。

在酯化反應過程中，由于二氯甲烷或三氯甲烷或甲醇對2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸溶解性好，價廉易得，低毒安全，所以本發明選用這幾種作為酯化反應溶劑。

當選用二氯甲烷或三氯甲烷作為反應溶劑時，其體積用量為將2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并過量總體積的十分之一，因為溶劑體積過大，增加了生產成本，造成浪費；溶劑體積太小，反應各組分濃度增大，反應劇烈，增加了危險系數。當采用二氯甲烷或三氯甲烷作為反應溶劑時，由于甲醇僅僅是做為反應物參與反應的，為了使反應最大程度生成產品，根據化學計量比，采取使其中廉價易得的原料適當過量的原則，因此，2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸與甲醇的摩爾比為1:2.5-3.5。摩爾比太大，會使生產成本增加，造成浪費；摩爾比太小，會使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反應不完全。室溫下，每100ml二氯甲烷/三氯甲烷中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的質量為12.78g/13.42g。

若采用甲醇作為反應溶劑，由于甲醇既作溶劑又參與反應，所以甲醇的總體積用量為將2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸完全溶解并過量總體積的五分之一，該用量情況下，甲醇足以作溶劑和反應物。若甲醇體積過大，則會使生產成本增加，造成浪費；若甲醇體積過小，會使2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸反應不完全。室溫下，每100ml甲醇中2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸的質量為11.93g。

酯化反應過程中，濃硫酸作為催化劑，以純物質的摩爾比計，濃硫酸：2-(4-氟代苯甲酰基)苯甲酸=0.0008-0.003：1。若催化劑用量過大，生成的產品為酯類化合物，在酸性條件下易水解，降低收率；催化劑用量過小，反應不能夠高效的反應。

在整個酯化反應過程中，采用液相色譜監測反應的進行，回流4-4.5h反應完成。