[發明專利]丹參酮類化合物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201310075156.1
• 申請日: 2013-03-11
• 公開（公告）號: CN103193860A
• 公開（公告）日: 2013-07-10
• 發明（設計）人: 徐德鋒
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/58;A61P5/26;A61P35/00;A61P13/08;A61P17/10;A61P17/14;A61P17/00;A61P21/00;A61P15/08;A61P15/00;A61P7/06;A61P3/06
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，涉及一些新型抗雄激素受化合物，含所述化合物的藥物劑型及其使用方法，特別是丹參酮類化合物及其用途。?

背景技術

在老年男性中許多疾病和雄性激素水平有關。男性隨著年齡的增長，身體內雄激素的水平會下降，伴隨著體內肌肉減少，性功能下降等現象。相反，體內雄激素水平過高同樣會帶來其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依賴性疾病，還有其他一些疾病和雄激素水平有關，休體皮膚毛中含有雄激素受體，有些人這些受體對雄激素較為敏感，造成脫發，青年人皮膚中雄激素受體較為敏感，造成粉不刺的生長等。?

利用抗雄激素可以治療上述和雄激素相關的疾病。選擇性抗雄激素是這一領域的研究方向，對人體不同器官的雄激素受體具有選擇性的抗雄激素的這關藥物設計的目標。對上述疾病采用抗雄激素治療往往是必須的。?

雄性激素受體（Androgen?receptor，AR）是一類在生物體內廣泛分布的，配基激活的核轉錄因子超家族成員，Chang和Lubean等分別在不同實驗室成功克隆AR基因（Science，1988,240(4850):324-326.，Science，1988,240(4850):327-330）。雄性激素受體在前列腺的生長發育、功能維持以及前列腺癌的發生發展及惡化轉移過程中均發揮著極為重要的作用。前列腺癌是歐美發達國家最常見的男性惡性腫瘤，占男性癌癥死因的第2位。2012年美國被診斷患有前列腺癌的約241740人，約28170人因患前列腺癌死亡（Siegel?R,et.al.,Cancer?J?Clin?2012;62(1):10-29（2012））。目前我國前列腺癌的發病低于西方國家的發病率，但是我國近年來呈現迅速上升的趨勢。北京市男性PCa發病率由2001年的5.53/10萬上升至2010年的16.62/10萬，9年增長200.5%，年均增長9.2%，在前十大男性惡性腫瘤中居第5位。由此可以預計，隨著發病率的快速顯著上升，前列腺癌將逐漸成為威脅我國男性健康的常見腫瘤之一。一些抗雄性激素受體藥物，如氟他胺(flutamide,HF)和比卡魯胺（bicalutamide）已廣泛用于臨床治療前列腺癌。（Crawford?et?al.,New?Engl.J.Med.,321,419-424(1989)），但該藥有很多副作用（Neumann?et?al.,J.Clin.Oncol.,1,41-65(1982)）。氟他胺和比卡魯胺為非甾體類抗雄性激素受體藥物，雖然已廣泛用于治療前列腺癌，一些抗雄性激素受體藥物可以作為雄激素受體激動劑可能會導致“抗雄激素撤除綜合征”（Miyamoto?et?al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,7379-7384(1998)）。對“氟他胺撤除綜合征”目前一般認為雄激素受體基因發生突變，氟他胺的代謝產物激活雄激素受體的目標基因，如前列腺特異抗原（PSA），導致PSA上升，停止后PSA下降。事實上，另一個雄激素受體輔助激活子ARA70的過表達能使AR被雄性激素受體拮抗劑激活,從而造成以雄性激素受體拮抗劑法治療的前列腺癌的復發,甚至發展為非雄激素依賴性前列腺癌（Yeh?et?al.,The?Lancet,349,852-853(1997)），因此迫切需要開發更有效的抗雄激素新藥，用于治療晚期前列腺?癌。?

在新藥開發設計過程中，通過對天然化合物的結構修飾和改造來提高其生物活性，提高治療的靶向性，降低藥物毒性是新藥開發的研究重點和難點。其中從中國傳統中藥寶庫中提取有效單體發現活性成份為先導化合物，再進行結構改造，是新藥開發的有效途經，目前約有一半左右的臨床用藥是天然產物及其衍生物。?