[發明專利]一種光學純手性亞砜類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310074105.7
• 申請日: 2013-03-08
• 公開（公告）號: CN103113351A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 徐金峰;王浩
• 申請（專利權）人: 蘇州特瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，具體涉及一種手性亞砜類化合物例如右旋蘭索拉唑的制備方法。

背景技術

手性亞砜類化合物，例如R(S)-蘭索拉唑、R(S)-奧美拉唑、R(S)-泮托拉唑、R(S)-雷貝拉唑等具有以下結構通式：

上式中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇獨立地為選自氫、未被氧間斷或被氧間斷的C₁～C₁₂烴基，C₁～C₁₂鹵代烴基、未被氧間斷或被氧間斷的C₁～C₁₂烷氧基。

該類手性亞砜類化合物可通過使R1，R2，R3位置取代的吡啶氯化物與R4，R5，R6，R7取代的巰基苯并咪唑在堿的作用下反應獲得手性亞砜類化合物的前體硫醚-巰基苯并咪唑，反應過程如下式所示：

然后將所得前體硫醚不對稱氧化成對應的光學純或者富含單一對映體的手性亞砜類化合物，該步反應過程如下式所示：

關于上述的第二個步驟，E.M.拉森等人在CN1157614A中公開了利用sharpless不對稱氧化合成法制備光學純的蘭索拉唑的方法，該方法制得的蘭索拉唑的對應體過量(e.e.值)在80％以上，收率在30％左右。該種方法雖然一定程度上滿足工業生產的需要，但是過程復雜，總收率和純度低，產物穩定性較差，成本高。

中國專利公開CN?102659763A公開了一種制備右旋蘭索拉唑的方法，其是將蘭索拉唑的前體硫醚、L-酒石酸二乙酯懸浮于有機溶劑中，滴加催化量的純化水，攪拌均勻后，加入鈦酸四異丙酯，恒溫下攪拌溶清，冷至室溫后加入有機胺，降溫后，加入氧化劑，反應即得含右旋蘭索拉唑粗品的反應溶液，經后期處理，該方法最終以收率42％～49.3％的收率獲得純度為99.5％～99.7％，e.e值為99.4％～99.8％的右旋蘭索拉唑產品。該專利方法通過采用優化的Sharpless不對稱氧化反應，并且純化步驟中采用了更為優化的條件，特別是避免在純化過程中進行加熱操作，使得產物的收率和純度有所提高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是對手性亞砜類化合物的不對稱氧化合成方法進行改進，進一步簡化操作和提高目標產物的收率。

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：

一種由通式II表示的化合物不對稱氧化合成通式I表示的光學純手性亞砜類化合物的方法，其反應方程式如下：

上述式中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇獨立地為選自氫、未被氧間斷或被氧間斷的C₁～C₁₂烴基，C₁～C₁₂鹵代烴基、未被氧間斷或被氧間斷的C₁～C₁₂烷氧基；

所述的方法實施如下：

將D(L)-酒石酸單酯單酰胺類化合物、異丙醇鈦溶解在有機溶劑中，加入催化量的純化水，加熱升溫至40～60℃，保溫反應0.5～1.5h，加入通式II表示的化合物，攪拌溶解后，降溫至5～15℃，加入有機胺，攪拌5～15min后，滴加過氧化物氧化劑，加畢，保溫反應5～7h，反應結束后，用10wt％～15wt％的氨水萃取，合并水相，調節pH至7～8，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮即得所述通式I表示的手性亞砜類化合物，其中：所述D(L)-酒石酸單酯單乙酰胺、異丙醇鈦、過氧化物氧化劑以及通式II化合物的投料摩爾比為1～2∶0.5～1∶0.8～1.2∶1，所述有機胺的加入質量為通式II化合物質量的10％～15％。

根據本發明，所述通式I表示的化合物例如可以為蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或埃索美拉唑等。

根據本發明，所述D(L)-酒石酸單酯單酰胺類化合物可以用如下通式表示：

其中R₉，R₁₀，R₁₁相同或者不同，可以選自氫、烷基、芳烷基、芳香基、高分子或者其他負載體如硅膠、分子篩。