[發明專利]一種達比加群酯中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310074041.0
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN104030977A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 郭雅俊;單漢濱;朱雪焱;袁哲東;俞雄;江華
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種達比加群酯中間體的制備方法。

背景技術

達比加群酯，英文名：Dabigatran?Etexilate，化學名：3-[[[2-[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化學結構式如式1-1所示。

1-1達比加群酯（Dabigatran?etexilate）

達比加群酯系德國Boehringer?Ingelheim（勃林格殷格翰）公司開發上市的新型口服抗凝藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑。該藥于2008年4月首先在德國和英國上市，2010年獲FDA批準。該藥具有可口服，無需臨床檢測，藥物相互作用少等優點。

關于達比加群酯的合成，在專利（或申請）CN1861596，WO2007/071743，WO2008/095928，WO2009/111997，WO2011/061080，CN102633713以及論文J.Med.Chem.2002，45，1757-1766中有專述，所有這些文獻無一例外地使用了3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）作為合成路線中的一個關鍵中間體。以J.Med.Chem.2002，45，1757-1766為例，采用3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）為起始原料，經還原硝化，縮合關環，氰基氨解，酯化制得達比加群酯，如式1-2所示。

目前，3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2）的制備方法以專利201310016704.3為例，采用3-[(3-硝基-4-氯苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（1）與甲胺反應制得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯（2），收率84.6%。如式1-3所示。

式（1）化合物與甲胺反應制備式（2）化合物的反應中，所用溶劑為質子性有機溶劑，所得產物收率和純度均較不高；主要在于反應時間過長，轉化率不高，而且副產物性質與化合物2的性質相似，單純通過重結晶難以除去，后處理需通過柱色譜進行純化，不易工業化。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于為了克服現有的達比加群酯中間體的制備方法產率低、反應速率慢、純化困難的缺陷，提供了一種達比加群酯中間體的制備方法。本發明的達比加群酯中間體的制備方法簡單、容易操作，反應速率高，收率高，易純化，適合工業化生產。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

本發明提供了一種達比加群酯中間體2的制備方法，其包括下述步驟：在非質子性有機溶劑中，將化合物1與甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液反應，即可；其中，X=氯、溴或碘，

其中，所述的非質子性有機溶劑較佳地為非質子性極性有機溶劑，更佳地為二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。所述的非質子性有機溶劑與化合物1的體積質量比較佳地為2.5～5.0ml/g。

其中，所述的X較佳地為氯。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液較佳地為甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一種或多種，更佳地為甲胺的乙醇溶液。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液的質量分數較佳地為27～32%。

其中，所述的化合物1與所述的甲胺的摩爾比較佳地為1:1.98～1:2.35。

其中，所述的甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液的加入方式較佳地為將甲胺的C₁～C₃烷基醇溶液滴加入化合物1與非質子性有機溶劑的混合物中。

其中，所述的反應的溫度較佳地為60～90℃，更佳地為70℃。

其中，所述的反應的進程可通過本領域常規手段（如TLC或HPLC）進行監測，一般以化合物1消失時作為反應的終點，所述的反應的時間較佳地為0.5～2小時。